2021年8月17日，国家药品监督管理局 (NMPA) 药品审评中心在其网站上发布了“关于公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”[1]，预示将对按药品进行开发的干细胞产品的规范延伸至药学研发和申报。对此，我们第一时间联系到李一佳博士，请专家解读上述征求意见稿对干细胞产业的影响。
李一佳博士介绍
– 清华长三角研究院细胞药物转化公共服务平台主任
– 上海现代服务业联合会医疗服务专业委员会理事
– 曾任云南省干细胞库主任
– 清华大学生物学和北京大学经济学双学士
– 墨尔本大学神经科学博士
– 蒙纳士大学博士后，师从国际著名干细胞科学家Alan Trounson教授，专注干细胞与CAR-T技术研究
对话专家
问：作为干细胞领域专家，能否谈谈您对这份征求意见稿的第一印象?
答：两个字“利好”！
首先，征求意见稿明确了一个重要问题，那就是哪几类干细胞可以按照NMPA的监管进行药物申报，包括人源性的成体干细胞（其中的代表就是现在被最广泛研究的各种来源的间充质干细胞）、人胚干细胞和诱导性多能干细胞扩增、诱导分化，或成熟体细胞转化/分化获得的干细胞及衍生细胞。把范围讲清楚了，这对研究者、从业人员、投资人及其他市场参与者，都是明确的政策信号。
征求意见稿不仅明确可以申请药物的单纯的细胞类型，还前瞻性地指明组织工程复合材料也在可申报范围内。这充分显示了这份征求意见稿是在广泛调研的基础上起草的，代表了目前行业最为前沿的研究和发展方向。
当然，针对此前关于干细胞研究出现的一些问题，比如说对基因修改带来的伦理学上的复杂争议，征求意见稿也做了积极的回应，明确了人源性干细胞研究可以做基因递送和修饰，但前提是要探究残留风险，要对非目的细胞、非预期变化等杂质的风险有预案，有保障机制。这是指导原则成熟度的体现：充分开放，但前置风险管理。在通过风险管理保障干细胞产品质量之外，征求意见稿推荐尽量采取连续、密闭式生产工艺。这是在非常微观的层面对从业者以一种非强制的方式进行指导，以避免环境污染。如何按照指导原则进行有针对性地流程设计、风控设计，值得业界思考。
问：您认为这份征求意见稿中最值得从业者关注的地方是什么？
答：在我看来，最为重要的一条是“生产用细胞，一般来源于供者（自体或异体），也可能来源于细胞库”。为什么说这条最值得关注，是因为目前最困扰生产企业，尤其是CDMO企业的核心问题就是干细胞的来源。以前没有指导原则进行明确，相当于大家摸着石头过河，总要面临应用或合规上的风险。有了明确的指导，企业可以和国家设立的干细胞库合作，对接国家人类遗传中心，能较好地规范干细胞来源、控制在伦理等问题上的风险。
问：可否从生产工艺角度谈谈征求意见稿的意义？
答：可以从几个方面来看积极意义：
– 首先是关于研究级试剂的使用。征求意见稿明确了在生产工艺中无法避免使用研究级试剂的环境应该如何处理。
– 其次是细胞培养工艺。征求意见稿明确了除2D外，如果研究中要使用微载体，研究人员应做哪些具体的分析。这相当于支持了未来3D培养系统，具有前瞻性。
– 再者，在制剂工艺上明确了可以采用新鲜细胞，也可以使用冻存细胞，充分考虑了不同市场参与者的情况，在政策上充分考虑了灵活性。
– 另外还有一些细则，如鼓励采用先进的带有在线监测的程序降温仪，对哪些工艺需要验证做出了明确要求，以及质量研究中诸多细则，都为我们研究中的实际操作给出了可行性很高的指导。
问：在干细胞药物研发方面、哪些领域的技术相对成熟？
答：间充质干细胞的临床试验最为广泛，间充质干细胞能够分泌连接蛋白，帮助细胞间的连接、促进细胞间电能力、电传导的恢复，它的免疫原性低，具有可用性、可扩增性、可移植性等特点，因此具有较为广泛的临床意义。目前在膝骨关节炎、GvHD（移植物抗宿主病）、肺纤维化、新冠肺、糖尿病足等方面均有多个成功案例[2] ，并且国际上已经有少数间充质干细胞产品实现了商业化。
同时，使IPSC（诱导多潜能干细胞）来源干细胞或者HESC（人类胚胎干细胞）来源干细胞向间充质干细胞转化的研发也已经较为成熟。
问：能否谈谈征求意见稿对干细胞产业的影响？
答：征求意见稿更加明确了干细胞的产业化路径，强调了GMP的要求，将会大大利好有经验的CDMO企业，以及拥有药品申报经验的干细胞药企。这类企业若能抓住机遇，帮助干细胞产品实现产业转化，应该能有较好的经济回报。当然，这要建立在与监管当局充分沟通，把指导原则吃准、吃透的基础上。我相信很多从业者已经跟我一样跃跃欲试，为即将到来的人源性干细胞研究和商业化黄金发展期做足准备。
问：您对行业投资者有什么要说的？
答：这份征求意见稿的出台，使业界期盼已久的政策迎来落地。征求意见稿在明确研究中的各项细则、规定的同时，也对干细胞药物企业的GMP生产提出了更高的要求。投资者积极研究政策导向的同时，也可以与这一领域的创业者、科学家展开积极对话。建议投资者在考查干细胞药物企业时，关注其GMP建厂能力和CMC运营能力；当然也值得关注有细胞领域GMP经验的CDMO企业。祝愿他们能抢得先机。
附：干细胞小科普
通俗来讲，干细胞就像是生命的种子，是一种可以自我更新和再生的多功能细胞。在一定条件下，可分化成多种功能细胞，具有修复各种组织功能和再生器官的能力，被医学界称为“万能细胞”。
自体干细胞来源于自体，有几种来源，包括：通过技术手段将自体干细胞数量扩增；以自体体细胞为原料细胞，利用基因技术在体外通过病毒或微病毒载体导入基因，逆向分化成为“诱导多潜能干细胞”；或由自体全能干细胞诱导产生。
异体干细胞主要从第三者的细胞或组织而来；广意上，异体干细胞还包含异种来源的干细胞，如以动物为来源的干细胞[3]。
干细胞具有分化和自我复制两大功能，在临床治疗上具有重大意义。干细胞治疗，就是通过研究干细胞分化和自我复制功能的机理，利用干细胞修复或替代因外伤、衰老或疾病而死亡或受损伤的细胞，组织和器官，或利用其分泌的神经营养因子、抗凋亡因子等，参与人体的自我修复，如血管生长、骨骼修复、造血等[4]。
参考资料：
[1] 关于公开征求《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知，http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=b52971c09a2cb65e
[2]据本文作者进一步了解，截至目前，国内共有16款间充质干细胞药物获NMPA临床试验默示许可，进入临床试验阶段。
[3]Stem Cells Market Analysis，https://www.coherentmarketinsights.com/market-insight/stem-cells-market-4222.
[4]Stem Cell Therapy Market，https://www.biospace.com/article/stem-cell-therapy-market-top-5-trends-fueling-the-industry-revenue-through-2025/
《间充质干细胞基础与临床（第二版）》，韩忠朝，李宗金，韩之波，生命科学出版社，2019
《干细胞临床研究质控体系的建立》，刘晶，人民卫生出版社，2017
《细胞治疗产品采集、制备和使用管理的国际标准》，[美] 细胞治疗认证委员会，清华大学出版社，2017
《细胞和基因治疗产品的临床前研究评价指南》，[美] 食品与药品监督管理局，清华大学出版社，2017
《脐带血采集、储存、分布和应用管理》，[美] 细胞治疗认证委员会，清华大学出版社，2017
《细胞治疗通用标准》，[美] 细胞治疗认证委员会，清华大学出版社，2017
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