知己知彼：中美细胞治疗监管解读和上市前合规策略

美国将细胞治疗归为生物制品范畴，由美国FDA的生物制品评估研究中心（CBER）统一负责审批监管，细胞治疗监管体系由上位法律、法规、管理制度与指南三部分构成，将细胞治疗按照风险大小进行评估制定不同规范来调整。

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合规监管要点和合规建议

▉  外资限制合规监管要点和合规建议

1.中国

我国《鼓励外商投资产业目录(2020年版)》将细胞治疗药物研发与生产(禁止外商投资领域除外)列为外商投资鼓励目录。人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用在2022年1月1日起施行的《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2021年版)》中被列为禁止外商投资领域。

值得注意的是，根据《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)(征求意见稿)》与《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》的规定，CAR-T细胞治疗和TCR-T细胞治疗属于基因修饰的免疫细胞治疗，而非干细胞治疗。因此，目前在我国，外商可投资CAR-T治疗和TCR-治疗等免疫细胞治疗，而不能直接投资干细胞治疗。

实践中，根据《外商投资法》第36条等相关规定，外籍股东所持有的公司股权存在被商务主管部门限期处置的风险[11] 。这种情况，通常公司会对其内部架构进行设置与调整。其中，常见的安排方式是：第一步，先另设一家内资公司作为细胞治疗产品研发等实体；第二步，相关主体和内资公司签署《独家业务合作协议》《独家购买权协议》《股权质押协议》及《授权委托书》等一系列控制协议（“控制协议”或“VIE”）；第三步，将完成内资公司股权质押的工商登记作为外商投资交割后一定期限内义务。需要注意的是，前述实践安排方式的可行性、合法性、有效性取决于未来法律法规的不时更新要求和相关政府部门的监管口径。考虑到，实践中具体的监管口径将在一定程度上受制于具体监管部门的酌情裁量，在了解前述风险的基础上，还需与相关监管部门保持沟通，以明确可能不时调整的监管要求和口径。

2.美国

美国一直将生物技术、基因治疗作为国家的关键技术领域。在出口、外资准入方面采取了一系列管制措施防止技术外流，保持其在生物技术领域的国际领先地位。美国商务部（BIS）在《Commerce Control List》(美国商业管制清单，“CCL”)中对生物技术领域进行了出口管制，其中具体的管制类别包括:1C351人类和动物病原体、毒素；1C353 遗传元素和转基因生物；1C991疫苗、免疫毒素、医疗产品等。美国工业安全局在2021年12月6日补编：1C991“免疫毒素”是指与毒素结合的单克隆抗体，其目的是破坏特定的靶细胞，而不影响邻近细胞[12]，即细胞治疗。

美国对细胞治疗进行不同级别的出口管制，在2018年的《The Foreign Investment Risk Review Modernization Act of 2018》(2018外国投资风险评估现代化法案，“FIRRMA”)中规定，美国外国投资委员会（CFIUS）将对外国投资者主要进行以保护国家安全为目的的审查，考虑要素的第1条就是“是否该国投资的目标是获取核心技术”，第5 条是“是否可能暴露公民信息、基因信息给外国政府或外国自然人”[13] 。因此，对于想要投资细胞治疗领域的外国投资者，无论是采取并购还是投资等方式，不排除面临CFIUS的相应审查。

▉  细胞治疗临床研究合规监管要点及合规建议

在我国，临床研究/试验主要分为两种，分别是研究者发起的以提高临床治疗水平为主要目的的临床试验（Investigator-Initiated Clinical Trial, IIT）和医药企业发起的药物临床试验（Industry-Sponsored Clinical Trial, IST）。前者是为了提高上市药品的临床治疗水平或开展医学研究等，后者是为了证明新药物的有效性和安全性以申报药品注册上市。目前我国对IIT和IST分别通过不同的法律监管体系进行规制：

在我国采取IIT临床研究的，细胞治疗企业应防止擅自收费、非合理使用经费等违法行为发生。否则，根据《临床研究管理办法》第27条的规定，卫生专业技术人员将予以相应处理；医疗机构未履行监管职责，也将承担相应行政责任；构成犯罪的，移交司法机关处理。

2.美国

• 在研发环节，企业应遵守《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药物临床试验质量管理规范》（GCP），确保研发全过程符合法律规定；

• 在注册环节，实行MAH制度，MAH应建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，MAH可通过签订委托协议和质量协议委托其他企业生产，但不得通过质量协议将法定只能由MAH履行的义务和责任委托给受托方承担；
• 在生产环节，企业应符合《药品生产质量管理规范》（GMP）对企业人员、厂房设施、生产环境、生产管理、质量管理等环节的要求,建立企业药品质量管理体系，满足药监部门的药品GMP条件；
• 在经营环节，无论是批发还是零售，企业应遵循《药品经营质量管理规范》（GSP），在药监部门规定的时间内达到GSP要求。

此外，对于开展干细胞、免疫细胞疗法研究的机构及企业，应符合《干细胞临床研究管理办法(试行)》及参照《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》的资质规定。

2.美国

中国人类遗传资源跨境传输依据是2019年国务院公布的《人类遗传资源管理条例》（下文简称《条例》）和全国人大常委会于2020年公布的《生物安全法》。这两部文件对我国人类遗传资源的使用、携带及保护等环节均明确了禁止和限制性规定。由于我国法律对人类遗传资源的监管规定涉及采集、保藏、利用、对外提供（传输）等多个环节，且细胞治疗企业在研发、经营过程中难免涉及监管要求，由此，不排除存在相应监管风险。特别地，《条例》中规定境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构（外方单位）不得在我国境内采集、保藏我国人类遗传资源，不得向境外提供我国人类遗传资源等。具体如下：

此外，我们也关注到了监管实践中的一些行政处罚案例：例如，科技部于2018年10月24日公布人类遗传资源行政处罚信息，华大基因、药明康德等在内的共六家企业机构被处罚，违法事实包括：

再如，百时美施贵宝（中国）投资有限公司（下文称施贵宝）作为申办方委托爱恩康临床医学研究（北京）有限公司（下文称爱恩康）申请我国人类遗传资源国际合作活动行政许可，爱恩康相关业务人员伪造公章和法人签字, 向管理机构提交虚假申请材料，存在相应违规获得中国人类遗传资源收集（国际合作）活动行政许可的情形，科技部于2020年12月20日公布对其做出处罚决定。

如细胞治疗企业日常业务涉及到我国人类遗传资源跨境的，在将我国人类遗传资源材料运送、邮寄、携带出境时，应向科技部有关部门进行申报备案、审核。否则，根据《条例》第38条规定，将面临由海关依照法律、行政法规的规定进行相应处罚。

2.美国

美国人类遗传资源的管理主体主要由以下几个机构构成[19]：

其中，NIH于2003、2007、2014年分别发布及修订了基因组数据共享政策 (GDS) ，要求所有向NIH申请项目经费在50万美元以上的科研人员必须提交一份数据共享计划或数据保密说明，并按规定共享科学数据。在数据共享中涉及到的受试者隐私保护方面，美国还出台了相关的法律，如《健康保险携带和责任法》（HIPAA）、《反基因歧视法》等，其中HIPPA 明确提出了受保护的健康信息去识别的标准；反基因歧视法提出了知情同意原则、维护个人遗传机密性等人类遗传资源管理和保护的原则[20] 。

 

根据美国健康与人类服务部体受试者保护规定及健康保险隐私及 责 任 法 案中的隐私规则，向NIH指定数据存储库提交的人类基因组数据要进行去识别处理，并取得数据库的保密证书作为附加预防措施，防止任何可辨识个人身份的信息遭强制披露[21] ，否则面临相应处罚。

 

▉  细胞治疗企业的上市审核合规监管要点及合规建议

1.中国

截至2021年8月31日，我国共有五家CAR-T细胞治疗企业在海外（含香港）上市，其上市的基本情况及上市结构如下：

目前，暂无细胞治疗企业在境内上市，为了给予企业合规建议，下面对科创板中生物医药企业的核心审查要求进行总结概括。根据《上海证券交易所科创板股票上市规则》(《科创板上市规则》)的规定，对于申请第五套上市标准的生物医药企业，至少有一项核心产品获准开展2期临床试验[22] 。2021年度（截止到2021年12月29日)，共有17家生物医药企业科创板IPO终止，经审查其终止的具体原因可以了解到，上市审核监管重点，主要包括以下四个方面：

由此，对于具有在境内上市目标的细胞治疗企业，应重视企业的自主研发核心技术产品和诚信合规运营，保障企业各类数据的真实性等。

2. 美国

在美国《纳斯达克上市标准》中，对细胞治疗等生物医药企业并没有提出具有达到1期或2期核心产品的要求，只对市值、净收益等制定了明确标准。

在2020年到2021年，我国共有两家细胞治疗企业成功上市纳斯达克，分别是传奇生物和亘喜生物。其中，亘喜生物已开发了FasTCAR 、TruUCARTM、Dual CAR和Enhanced CAR 四大核心技术[25] ，传奇生物两项细胞治疗产品进入2期临床阶段、两项进入3期临床阶段。可以发现，细胞治疗企业想要在纳斯达克成功上市，核心技术仍是重要条件之一。

 

综合全文，可以发现美国监管体系有两点优势：一是通过细胞治疗风险等级进行分级分类规范，实现精准监管；二是国家监管主体明确，且各监管主体之间的权责分明。相反，我国细胞治疗监管体系存在着区分不细、“一刀切”、监管主体及对应职责不明确等问题，制约我国细胞治疗行业的进一步规范发展。

笔者倾向于认为，我国应明确细胞治疗不同阶段、不同产品的监管主体，按照产品风险等级制定不同的监管规则。对于较低风险的细胞治疗，可以通过医疗技术备案来简化审批手续，加快临床研究或试验进程；对于高风险细胞治疗，可通过审查批准程序严格规范其临床研究设计，规避试验风险。

国家相关监管体系将日趋规范化、全面化和细致化，对于我国细胞治疗企业机构来说，在具有研发实力的基础上，完善实验室及临床试验质量监控，遵守注册/备案及GMP和GCP相关要求也是细胞治疗企业机构必须做好的一环。

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目前在我国，CAR-T细胞治疗为肿瘤患者带来了福音，但产品价格过高也限制着临床大规模应用，反观美国，在2019年既已正式将CAR-T细胞治疗纳入医保[26]，为患者减轻了大部分财务负担。

未来期待着我国CAR-T疗法及细胞治疗产品能够在创新和合规发展的基础上，早日降低费用成本，以救治国内外更多肿瘤在内的重疾患者。