新指南出台，干细胞和胚胎研究的春天来了

撰文 | 咸姐

责编 | 兮

基础生物医学研究及其临床转化的主要社会使命就是减轻和预防人类疾病和伤害，所有这些生物医学研究都依赖于集体努力，而伦理原则和指南是确保这一集体努力的基础以及国际协调的框架，得以规范各级研究，包括临床试验和已证实的干预措施的市场准入。这其中最受关注的无疑是干细胞和胚胎研究。

干细胞和胚胎研究在推进对人类发育和疾病的理解方面显示出巨大的希望，包括研究解决与人类发育最早阶段相关的问题，例如：流产的原因，表观遗传、遗传和染色体疾病，以及人类繁衍。在严格的科学和伦理监督下进行的关于人类胚胎和胚胎干细胞系的科学研究在许多国家被认为在伦理上是允许的，但大多数国家都不允许创建用于研究的胚胎。更有甚者，1995年，美国国会通过《Dickey-Wicker修正案》，明确禁止美国联邦资金资助任何其过程中有创建或毁灭胚胎的研究。彼时，任何有价值的研究项目都可能在申请联邦基金时遭遇滑铁卢。干细胞和胚胎研究举步维艰。

然而时代在进步，科技在发展，随着研究的深入，干细胞和胚胎研究在各方面都取得了巨大新进展。此外，随着体外受精的日益广泛，通常会导致不适合临床使用或超出临床需要的胚胎的产生，此时严格的禁止似乎造成了一种资源浪费，否则那些会被丢弃的胚胎可以在知情同意的情况下被捐赠，用于可以改善生育治疗和减少先天性疾病的研究，例如线粒体替代技术（MRT）；而且新涌现的干细胞和胚胎模型需要被验证，并被规定新的应用情景，以使其能在符合伦理的原则下顺利进行，而旧时的伦理原则和指南无疑已犹如镣铐般禁锢着现如今干细胞和胚胎研究前进的步伐，跟不上，也放不开。

2021年5月27日，国际干细胞研究协会（ISSCR）发布了更新的《干细胞研究和临床转化指南》（https://www.isscr.org/guidelines），为该类研究提供了科学和伦理上的更严格合理的指导。新指南通过权衡干细胞和胚胎研究的科学收益与此类研究带来的独特问题，提出了涉及类器官、胚胎、基于干细胞的胚胎模型、嵌合胚胎、MRT和基因组编辑的最新进展的指导意见，为允许的研究建立了明确的界限，并为评估科学和伦理问题的严格监督过程提供了基础，为监管机构和研究资助者提供了一个新框架，用于对干细胞研究和临床转化进行监管。

基于该新指南，2021年6月3日，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Sean J. Morrison等人在Cell Stem Cell上在线发表题为“New guidelines for stem cell and embryo research from the ISSCR”的文章，指出新版指南中的一些重要改变，并且指出对于一些饱受旧政策阻碍的极具研究前景的基础领域（如基于干细胞的胚胎模型、嵌合胚胎和 MRT）而言，监管机构和研究资助者理应考虑将 ISSCR新指南纳入修订政策，以在符合伦理的基础上获得更好的科学收益。

小于14天 vs. 禁止子宫移植

以干细胞为基础的胚胎模型是通过利用多能干细胞系在培养物中产生类似胚胎的细胞簇而建立的。利用这些胚胎模型进行研究可以在减少人类胚胎的使用的基础上，改善辅助生殖，提高对人类早期发育的理解。旧版的ISSCR指南规定禁止超过14天的基于干细胞的胚胎模型的研究，因为14天以后这些胚胎模型有可能发育成活的生物体。一些世界领先的研究资助机构对此也保持着含糊不清的政策或分类限制，从而可能会阻碍基于干细胞的胚胎模型的研究。

不过，新版指南摒弃了这一概念，因为这其实是一个模棱两可的阈值——如果移植到体内，哪些细胞簇可以存活尚不清楚。相反，更新后的指南允许了所有基于干细胞的胚胎模型，唯一禁止条件为“不可将此类模型移植到人类或动物的子宫”，这无疑为研究审查委员会建立了一个明确的标准，以防止试图通过胚胎模型建立怀孕。同时，新版指南描述了一个根据胚胎模型的复杂性和经历进一步发展的预期能力对其进行分类的监督过程，其中包含相关胚胎和胚外细胞类型以维持发育的模型（例如，卵裂球）必须通过专门的监督过程进行审查。

许多支持《Dickey-Wicker修正案》的人提出的目标是减少研究中使用人类配子产生的胚胎，而这恰恰可以通过培养多能干细胞系的胚胎模型实现。鉴于基于干细胞的胚胎模型的巨大研究潜力，以及使科学家能够在不使用人类胚胎的情况下研究人类发育的各个时期，研究资助机构应在这些模型研究符合最新指南中概述的参数范围内时予以支持。

限制 vs. 条件性限制

通过将人类干细胞移植到动物胚胎中来创造的嵌合体胚胎，可以促进人们对人类发育的理解，并可促进用于移植的人体器官的产生。一直以来，对这一研究领域的监管也存在着各种挑战。自2015年以来，美国国立卫生研究院（NIH）一直在限制嵌合胚胎研究。而如今，在新版指南中描述的监管过程使得这类研究终于能够循序渐进地进行，而同时也设置了各种“防线”以防止其跨越伦理边界。例如，新指南敏感地注意到，在出生后的某些动物组织中（包括神经系统和生殖细胞），需要避免人类细胞的高水平嵌合。而根据研究目标的不同，这些问题可以通过禁止嵌合动物出生、限制人类细胞的发育潜能或阻止嵌合动物繁殖等来解决。

全面禁止 vs. 对症施用

线粒体拥有自己独特的基因组，可以编码对氧化代谢非常重要的蛋白。线粒体DNA是唯一遗传自母亲的人类基因组，即使拥有正常的核基因组，线粒体基因组的缺陷也会造成机体严重的问题。一些母亲的卵母细胞中携带了高比例的异常线粒体，因而出生的孩子往往带有严重的线粒体疾病，表现出广泛的健康问题，包括肌无力、发育迟缓、神经和呼吸问题。线粒体替代技术（MRT，通过健康的母体捐赠卵子与有缺陷线粒体的女性的遗传物质进行结合后，进行体外受精）可以使这些家庭拥有健康的、生物学上有血缘关系的孩子，他们的核DNA来自亲生父母，线粒体DNA（正常未突变）来自卵母细胞捐赠者。然而，不幸的是，由于对遗传基因组编辑（不论核DNA还是线粒体DNA）的广泛限制，包括美国和加拿大在内的一些国家禁止进行MRT。新版指南建议将MRT的最初使用限制在线粒体疾病传播概率高的病例中。目前MRT已能产生成功的怀孕，当然，这项技术需要继续改进，并受到监管机构的密切监督。政策制定者应根据新版指南修订原先的限制，以推进MRT研究，同时继续禁止以人类生殖为目的编辑生殖系核DNA。

综上所述，胚胎模型、嵌合胚胎和MRT的最新进展对于提高人们对人类发育和辅助生殖的认识具有巨大的潜力，然而，许多国家的研究监督政策必须进行改革，以使这类研究成为可能，毫无疑问，ISSCR新指南为此提供了一个兼顾科学和伦理的前进道路，干细胞和胚胎研究的春天终于要来了。

值得一提的是，在国际干细胞研究协会（ISSCR）发布了更新的《干细胞研究和临床转化指南》当日，Stem Cell Reports上发表了4篇论文围绕新修版指南也进行了多角度思考。

Clark et al：《人类胚胎研究、干细胞来源的胚胎模型和体外配子体发育：导致修订ISSCR指南的考虑》

Lovell-Badge et al.：《干细胞研究和临床转化的ISSCR指南：2021年更新》

Hyun et al.：《针对人多能干细胞及其直接衍生物向动物宿主转移的ISSCR指南》

Turner：《ISSCR干细胞研究和临床转化指南：支持安全、有效的干细胞为基础的干预措施的发展》

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.05.009