近日，中国CAR-T细胞疗法行业的进展频频刷新。2024年细胞疗法终于踢开了实体瘤治疗的大门，又一次冲破低谷实现了绝地反杀。细胞疗法杀入实体瘤领域，意味着千亿美元肿瘤治疗的大门开启。细胞疗法成本如此高昂，如何破题商业化？诱导多能干细胞技术为作为生命科学的底层技术（iPSC）将为我们带来更多的惊喜。

2024年3月1日，科济药业控股有限公司（科济药业，02171.HK）公告称，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）的新药上市申请，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

3月5日，科济药业方面向澎湃科技介绍，泽沃基奥仑赛的首发价格为115万元/支，该价格是其与独家商业化合作伙伴华东医药股份有限公司（华东医药，000963.SZ）在综合考虑产品自身价值、成本和商业可持续发展等因素的基础上制定的。

泽沃基奥仑赛是国内上市的第五款CAR-T细胞疗法，其余四款分别为复星凯特生物科技有限公司（以下简称“复星凯特”）的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）、上海药明巨诺生物科技有限公司（药明巨诺，02126.HK）的瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）、南京驯鹿生物技术股份有限公司（以下简称“驯鹿生物”）的伊基奥仑赛注射液（商品名：福可苏）和合源生物科技（天津）有限公司（以下简称“合源生物”）的纳基奥仑赛注射液（商品名：源瑞达）。此外，南京传奇生物科技有限公司（传奇生物，LEGN.US）的西达基奥仑赛注射液（商品名：Carvykti）已在美国获批上市。

过去十几年间，全球共有12款CAR-T产品获批，仅在中国就有超过500人被治愈。2022年获批的蓝鸟的Carvykti（西达基奥仑赛）在针对复发或难治性多发性骨髓瘤的试验中，已经使78%的患者肿瘤消失了。

从全球肿瘤发病情况看，血液瘤相对较少。发病率最高的十大实体瘤，就占到年新发癌症患者的78%。从这个意义上讲，细胞疗法杀入实体瘤领域，才意味着真正踢开了千亿美元肿瘤治疗的大门。

下一站是自身免疫性疾病？

国内外陆续公布的研究结果显示，CAR-T的应用已经不局限于血液肿瘤。例如，CAR-T细胞可以识别并清除触发自身免疫性疾病的自身反应性B淋巴细胞，从而治疗自身免疫性疾病。

驯鹿生物于2022年8月获得中国首个治疗自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法IND（新药临床研究审批）批准。近日，该公司发表了两项伊基奥仑赛注射液的研究者发起的临床试验结果，初步展现其治疗难治性重症肌无力、免疫介导坏死性肌病的良好安全性和有效性。

2月26日，伊基奥仑赛治疗难治性重症肌无力患者的论文在EMBO Molecular Medicine上发表。该研究共纳入2例患者：1名33岁女性，入组前21个月接受胸腺切除术治疗，经免疫抑制剂、靶向CD20单抗治疗等多种治疗仍未达到临床缓解；1名60岁女性，20年病史，既往接受过多种治疗无效。

这2名患者接受伊基奥仑赛单次回输治疗后，临床症状改善超过18个月。回输3个月开始，其肢力和肺活量明显改善，重症肌无力各项评分持续改善。据《人民日报》报道，这名33岁女性在治疗后停用了各种免疫治疗，并已自然怀孕分娩。主要研究者、华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授介绍，CAR-T细胞回输后，在2位患者体内扩增良好，持续时间较短，两位患者的重症肌无力相关自身免疫抗体在回输后迅速降低并长期维持在极低水平。同时，B细胞表型发生重建，分泌异常抗体的B细胞消失，正常的B细胞重新出现，免疫环境的状态得到改善。

安全性方面，仅1例受试者发生了1级的细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），≥3级的血细胞减少均在回输后4周内恢复。

1月30日，伊基奥仑赛治疗免疫介导坏死性肌病的论文发表于《美国科学院院报》（PNAS）。研究纳入一例25岁难治性免疫介导坏死性肌病男性患者，7年病史，既往接受过激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和间充质干细胞输注等多种治疗，仍遭受多次复发和持续损伤。入组前在规律使用联合治疗的情况下，仍瘫痪卧床，手臂不能举过头顶。

输注伊基奥仑赛注射液后18个月，患者的临床症状和影像学特征均得到持续改善。回输后3个月，患者四肢力量明显改善，抬臂没有限制，并恢复行走能力，其它生活质量方面得到明显的改善。该受试者仅发生1级细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），经历了短暂的血细胞减少。

驯鹿生物表示，其研究团队在持续探索伊基奥仑赛在治疗抗体介导的自身免疫性疾病，包括视神经脊髓炎、重症肌无力、免疫介导坏死性肌病以及慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病中的安全性和有效性。

“目前我们在早期试验中观察到了积极的疗效信号，输注伊基奥仑赛后可以阻止疾病进展，并表现出逆转疾病征象，改善程度远优于传统疗法，为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路和方法。”该公司向澎湃科技表示，CAR-T在自身免疫性疾病治疗领域具有很大潜力。

驯鹿生物方面也表示，鉴于当前试验数据有限，为确保其安全性和有效性，仍需进行大量的深入研究和临床试验。

如何破题商业化？

由于成本高昂，CAR-T细胞疗法的商业化一直被认为是行业难题。伊基奥仑赛的价格为116.6万元一支，略高于泽沃基奥仑赛。目前上市的五款CAR-T细胞疗法中，仅有一款定价没有打破百万元门槛，但也需99.9万元一支，超出大部分患者的支付能力。

这也超出医保承受范围。此前在国家医保谈判中，CAR-T疗法连续三年闯进初审目录，三次“陪跑”。

已在国内上市的四款CAR-T疗法均未披露2023年销售情况。据药明巨诺2023年半年报，截至2023年6月，其瑞基奥仑赛注射液开出处方94张，完成回输85例，销售收入达8770万元。相比之下，国外的CAR-T疗法销售表现不俗，跨国药企吉利德（GILD.US）开发的Yescart在2023年销售额高达15亿美元。

2024年1月，复星凯特开中国CAR-T疗法创新支付先河，宣布推出阿基仑赛“按疗效价值支付计划”，符合条件的患者购买药物并回输3个月后进行疗效评估，若未能达到完全缓解，将获得最高60万元退还。阿基仑赛是中国上市的首款CAR-T疗法，定价120万元/支。

驯鹿生物方面表示，“为患者提升支付的各种努力都是值得尊重与推崇的。CAR-T赛道的商业化已经有几年了，如何增加可及性是全球性的课题。我们将努力降低生产、运营成本，强化在医保谈判、商业健康险、慈善救助等方面的准入，积极探索各种方法帮助更多患者。”

科济药业向澎湃科技表示，该公司也正在CAR-T的创新支付模式上做一些努力，积极帮助患者获得惠民保和商业保险的支持。

CAR-T天价之痛，iPS细胞技术来解？

CAR-T疗法之所以定价高昂，与其产品特性有关。CAR-T疗法是一种高度个性化的治疗手段，针对每一个患者，CAR-T疗法都需要重复制备，并且制备周期较长，产出有限，因而成本高昂。

根据发表在《international journal of cancer》的一篇报告，鉴于CAR-T疗法的个性化性质，一个封闭的制造系统，一次只能生产单人份产品，每年只能生产18种批次。平摊下来，单人份CAR-T细胞，生产成本约为78849美元。

高昂的生产成本，加上不菲的研发费用，注定了CAR-T疗法定价不会太便宜。这也使得CAR-T疗法更多是出现在新闻中。毕竟在现实中，国内大多数患者很难负担得起。

对于药企而言，生产的药物患者用不起，卖不出去，再好的疗效也是空谈。越来越多人意识到，降低成本是CAR-T能走多远的关键。

CAR-T的个性化定制疗法使得成本降低并不容易，但如果能实现批量生产，CAR-T的降价空间自然会提升。

目前来看，iPSC（诱导性多能干细胞）技术，似乎有望让CAR-T细胞疗法实现批量生产，成为CAR-T疗法发展的助推器。

同胚胎干细胞一样，iPCS也可以分化成具有不同功能的细胞，例如，分化为人体卫士T细胞。而且，由于iPSC具有无限复制能力，所以这样得到的T细胞，能够成为CAR-T疗法中T细胞的来源。

具体来说，iPSC衍生的CAR-T疗法的过程有三步。

第一步，通过对IPSC进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且分化为T细胞的IPSC细胞系。

第二步，通过CRISPR/ Cas9技术靶向敲除诱导多能干细胞来源的T细胞（T-IPSC）上的HLA（人类白细胞抗原）抗原。

最后，利用基因工程技术给T-IPSC加入一个能识别肿瘤细胞的抗原受体。

这些IPSC细胞系经过基因工程的改造，分化生成的T细胞不会导致患者的免疫排斥反应。在需要时，它们可以被扩增，成为“通用型”T细胞疗法。

和普通的CAR-T相比，T-IPSC的优点在于可通用性，即你能用他也能用，不需要在针对每个患者都重新提取T细胞进行改造。通过提前从健康供体中获得细胞，有望一次制造出可供治疗数百人的CAR-T疗法，随需随用，这自然能够降低CAR-T生产成本。

据《cells》一篇文章测算，按照当前的cGMP（药品生产管理规范）要求，生产同种异体IPSC生成的细胞产品大约需要1万到2万美元。与自体方法7.88万美元的成本比较，同种异体IPSC细胞疗法在成本方面的优势尽显。

从时间成本来看，由于不需要提取患者T细胞，异体CAR-T可以做到储备现货，患者可以得到及时的治疗。

iPSC能够降低CAR-T的生产成本和时间成本。

另外，理论上，iPSC能够通过基因编辑加强CAR-T的杀伤力。根据《Nature》发布的一篇论文，用CRISPR/Cas9技术将CD19特异性CAR插入TRAC基因位点，能够获得均一的CAR表达，增强T细胞效力。

不过，在临床试验中，IPSC衍生的CAR-NK还未展现出超越CAR-T的效果。对于T-IPSC效果能否超越CAR-T，还需要更多的临床试验才能得出结论。

近两年来，iPSC热度逐渐升高，海外不少知名药企开始布局iPSC领域。

2020年4月，强生旗下杨森公司以5000万美元的预付款和5000万美元的股权投资，及高达30亿美元的里程碑金额，与Fate Therapeutics达成合作，共同开发和商业化IPSC衍生的CAR-NK、CAR-T细胞治疗候选产品。

2022年1月10日，百时美施贵宝支付1亿美元预付款、5000万美元股权投资，以及超过30亿美元的里程碑金额,与Century Therapeutics达成合作，共同开发基于IPSC的NK细胞疗法或T细胞疗法。

国内企业也不甘落后，乐维再生医学、艾尔普生物、霍德生物、士泽生物等企业已经开始布局iPSC领域，从iPSC制备、存储到临床转化均有产业链布局。

iPSC技术被业界称为绝对是一项足以影响免疫疗法发展的革命性发现，它的潜力也不仅仅在于CAR-T。

CAR-NK也是多家公司开发的方向。从iPSC细胞分化生成NK细胞，与生成T细胞相比更容易，分化方案也更成熟。并且，异体的NK细胞不会产生移植物抗宿主病，因此具有更好的安全性。

在临床试验中，CAR-NK已经初步证实了异体细胞疗法的可行性。

2021年8月19日，Fate Therapeutics公布了基于iPSC分化的NK细胞疗法，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的FT596的1期临床中期数据。

在使用剂量超过9000万细胞的14名患者中，有10人（71%）获得了客观缓解，其中7人（50%）获得了完全疗效。

具体来看，在此前未接受CD19的CAR-T疗法治疗的10位患者中，有8人（80%）获得客观缓解；在接受过CD19 CAR-T治疗的4名患者中，2人（50%）获得完全缓解。

可以看到，就算对于接受过CAR-T治疗的患者，CAR-NK也仍然起效。并且，FT596临床表现出良好的耐受性，未发现剂量限制毒性、免疫效应细胞相关神经毒性。

除了细胞疗法，iPSC还可以应用于神经遗传性疾病、心脏疾病、糖尿病、器官移植、阿尔茨海默病、脑卒中等等。

回顾2023我国干细胞研发进展，我国已有50余项间充质干细胞药物临床试验，包括糖尿病足溃疡、骨关节炎、类风湿关节炎、肺纤维化、卒中、银屑病、急性呼吸窘迫综合征、肝衰竭、克罗恩病、移植物抗宿主病等病种……

然而，从不同来源分离的间充质干细胞表现出不同的特征，称为组织来源相关的异质性。如，与骨髓来源的间充质干细胞和脂肪来源的间充质干细胞相比，脐带来源的间充质干细胞显示出更高的增殖能力、寿命和分化能力。

需要强调的是诱导多能干细胞来源间充质干细胞（iPS-MSC）的一大优点是可以使用体外2D或3D培养系统产生大量细胞，这是细胞治疗的重要标准，，更是重要发展方向。总之，iPSC再次展示了生物科技的无限可能。

机遇总是与挑战相伴。期待未来随着技术的不断突破，iPSC为我们带来更多的惊喜。