盘点全球获批上市的细胞治疗产品

细胞疗法是目前临床前和临床环境中研究最多的治疗方式之一，许多细胞治疗产品已获得批准。截止2022年初，全球经批准的细胞治疗产品共33款，包括12种免疫细胞和21种干细胞。值得注意的是，许多已经批准的细胞疗法正在开发新的适应症。

下文，我们将分别介绍已经获得各国监管机构批准上市的细胞治疗产品。

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免疫细胞，目前只有T细胞和DC产品被批准上市。其中大多数 T 细胞产品是用于血液系统恶性肿瘤的CAR-T疗法，而 DC 产品是用于治疗实体肿瘤的疫苗。

目前，全球范围内共批准了9种T细胞相关产品，其中美国FDA批准上市6 款CAR-T 产品，中国NMPA批准上市2款CAR-T产品。有意思的是，韩国KFDA批准上市1款CIK产品。

1. CAR-T细胞疗法

目前全球市场上共有8种CAR-T产品获上市批准。2017年，美国FDA批准全球第一款CAR-T细胞疗法Kymriah。Kymriah适用于复发性、难治型以及青少年B细胞急性淋巴性白血病(ALL) ，主要用于青少年、儿童患者。

2020年，第三款CAR-T产品Tecartus获得美国FDA批准。Tecartus适用于治疗成人r/r套细胞淋巴瘤（MCL），这是一种侵袭性、罕见的非霍奇金淋巴瘤。Tecartus制备过程包括一个丰富T细胞群的步骤，并从患者外周血单个核细胞（PBMC）中去除循环肿瘤细胞（CTC）。目的是防止CAR-T细胞在体外制备过程中活化和随后耗尽。

2. CIK细胞疗法

目前全球市场上只有1种CIK产品获上市批准。ImmunCell-LC是一种自体细胞因子诱导杀伤 (CIK)细胞疗法，在2007 年获得韩国KFDA 批准，并在2018年获得美国FDA孤儿药称号。它被用作肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗，通过清除残余肿瘤细胞实现治疗。ImmunCell-LC的制备，通过分离外周血单个核细胞（PBMC），然后用IL-2和抗CD3抗体一起刺激培养，最后得到活化的混合的一群异质性T细胞。

3. DC细胞

目前全球市场上共有3种DC产品获上市批准。DC 疫苗是免疫细胞治疗另一个活跃领域，主要采用自体细胞。

各国获批DC产品一览

2010年，Provenge获得美国FDA批准，用于治疗激素难治性前列腺癌。Provenge是美国FDA批准的第一个DC疗法，也是FDA批准的唯一的DC疗法。

2007年，自体DC疗法CreaVax被韩国KFDA批准，用于肾细胞癌的治疗。2017年，自体DC疗法APCeden被印度CDSCO批准，用于治疗前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等疾病的治疗。

截至目前，全球共有21种干细胞产品已在全球获得批准，其中12种获得美国FDA或欧洲EMA的批准。其余9种产品主要在亚洲获得批准。值得注意的是，获批产品主要是由造血干细胞或间充质干细胞组成。另外，还有一个角膜缘干细胞产品。

1. 造血干细胞（HSC）

目前全球批准的造血干细胞疗法共有 10 种。其中美国FDA批准 8 种脐血产品，均用于造血干细胞移植的治疗。欧盟EMA 批准 2 种基于自体造血干细胞的基因疗法，Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

各国获批造血干细胞产品一览

脐血造血干细胞比其他来源（如骨髓，外周血）的异体造血干细胞更有优势。因为脐血获得更容易，对人类白细胞抗原（HLA）的耐受性更高错配，GVHD的风险较低。

此外，Strimvelis和Zynteglo均是EMA批准的基于自体造血干细胞的基因疗法。

• 2016年，EMA批准Strimveli，适用于腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID），一种由腺苷脱氨酶（ADA）基因编码突变引起的免疫缺陷疾病。

• 2019年，EMA批准Zyntegl, 适用于治疗输血依赖性地中海贫血，这是一种由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性疾病，导致成人血红蛋白显著减少或缺失。 

2. 间充质干细胞（MSCs）

目前全球批准的间充质干细胞产品共有 10 种，但没有一款获得美国FDA 的批准。根据作用机制和批准的适应症，MSCs产品可分为两大类：组织修复和免疫调节。

其中，有三种MSCs产品已被批准用于组织修复应用。

• 2011年，韩国KFDA批准基于MSCs的组织修复产品Cellgram， 适用于治疗急性心肌梗死。

• 2012年，韩国KFDA批准另一种基于MSCs的组织修复产品Cartistem，适用于重复性和/或创伤性软骨退行性病变，包括退行性骨关节炎。

• 2010年，韩国KFDA批准一种自体脂肪来源的细胞产品Queencell，适用于皮下组织缺损的治疗。不过，Queencell并非由单一MSCs组成，而是由MSCs、周细胞、肥大细胞、成纤维细胞和内皮祖细胞的混合细胞组成，类似于SVF。

MSCs具有免疫调节功能，可用于调节多种疾病的免疫反应。其中，七种MSCs产品已被批准，适应症包括克罗恩病（Alofisel、Cupistem）、急性移植物抗宿主病（Prochymal、TEMCELL）、肌萎缩侧索硬化（NeuroNata-R）、脊髓损伤（Stemirac）和Buerger病引起的严重肢体缺血（Stempeucel）。

• Alofisel，一种异体脂肪来源MSCs产品。EMA批准的唯一MSCs产品，适应症是克罗恩病复杂肛周瘘。作用机制主要是MSCs抑制活化淋巴细胞增殖从而减少促炎细胞因子产生。

• Cupistem，一种自体脂肪来源MSCs产品。2012年获得韩国KFDA批准，适应症是克罗恩病复杂肛周瘘。

• Prochymal，一种异体骨髓来源MSCs产品。2012年获得加拿大CFIA批准，适应症是儿童类固醇难治性急性GVHD。

值得注意的是，在3期临床试验中，Prochymal在SR-aGvHD儿童患者首次类固醇治疗失败后使用，显示了作为一线治疗的安全性、耐受性和有效性。然而，FDA拒绝批准，FDA给出的理由是试验数据来自单臂试验而不是随机试验，建议至少再做一次随机试验的数据。

其中一些MSCs产品（例如Cellgram, Cartistem、Prochymal）正在当前临床试验中评估其他适应症，包括酒精性肝硬化、COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和软骨损伤。

除了已经批准的造血干细胞和MSCs产品外，还有1款角膜缘干细胞（LSC）产品也获批。2015年，欧盟EMA批准Holoclar，用于治疗眼部烧伤引起的角膜干细胞缺乏症。但是，由于Holoclar以角膜片而非单细胞悬浮液的给药方式，我们暂时不讨论。

  

其他细胞疗法

1. 红细胞和血小板

血液制品在治疗血液疾病和缺陷方面有着悠久的历史，但目前并没有针对红细胞和血小板的特定经批准的产品。

红细胞疗法适用于治疗因血液疾病（即地中海贫血、镰状细胞病、铁或其他维生素缺乏、再生障碍性贫血）而引起的贫血症。静脉注射前，血液必须进行ABO血型和RhD匹配。最常用的是红细胞输注，但也可以输注全血。

血小板输注用于治疗血栓血细胞减少症（疾病或癌症治疗引起）。血小板的最佳储存条件和给药方案是目前研究的方向。

2. 微生物疗法

目前，国际上并没有批准任何一种临床使用的微生物药物，但临床上使用相关的疗法。第一种是粪便菌群移植（FMT），其中健康捐赠者的粪便溶液被供应到患者的肠道，以改变肠道微生物组组成。虽然可用于临床治疗，但并没有作为药品开发的。第二种是益生菌，包括在非处方药中广泛使用的活菌群，也可由临床医生处方。通常被归类为食品、功能性食品或补充剂，因此也不作为药物监管处理。

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