干细胞作为2023年最值得关注的七项新技术之一，有哪些进展和挑战？

从受精卵到完全形成胚胎的历程已经在小鼠和人类的细胞水平上被详细绘制出来，但是驱动这一过程早期阶段的分子机制仍然知之甚少。现在,“胚胎样”模型中的一系列活动正在帮助填补这些知识空白，使研究人员对决定胎儿发育成败的重要早期事件有了更清晰的看法。

一些最复杂的模型来自Magdalena Zernicka-Goetz的实验室，她是帕萨迪纳加州理工学院和英国剑桥大学的发育生物学家。2022年，她和她的团队证明了他们可以完全从胚胎干细胞中产生着床阶段的小鼠胚胎。

图：胚胎用经过工程改造的细胞制成的类似胚胎八细胞阶段的胚状体

Zernicka-Goetz团队学会了如何诱导胚胎干细胞形成这些胚胎外细胞，并表明这些细胞可以与胚胎干细胞共培养，从而产生成熟到以前无法达到的阶段的胚胎模型在试管内。“它就像你能想象到的胚胎模型一模一样，”Zernicka-Goetz说。“它长出了头和心脏——而且还在跳动。”她的团队能够利用这个模型来揭示个体基因的改变如何影响正常的胚胎发育。

在中国科学院广州生物医药与健康研究院，干细胞生物学家Miguel Esteban和他的同事们正在采取一种不同的策略：对人类干细胞进行重新编程，以模拟最早期的发育阶段。

肺组织在稳态时相对静止，但它们对损伤后丢失的细胞再生反应却很迅速。动物模型中的早期谱系年龄追踪研究表明，这种再生主要由肺不同区域的几种“专业”兼性干细胞和祖细胞驱动，包括气道中的基底细胞和分泌细胞以及肺泡中的2型肺细胞。这些研究还发现，一些分化细胞群具有显著的可塑性，有助于严重损伤后的再生。

最近，多个研究小组使用单细胞组学方法对肺细胞及其细胞进行分类，详细的相关分子特征。值得注意的是，在人类肺的情况下，这些努力已经确定了位于离散区域的以前未知和未特征的细胞类型。

这些细胞群通常是不同种类的，包括呼吸道疾病患者肺部的短暂富集状态。重要的是，这些细胞类型在小鼠中没有发现，而小鼠是最常用于肺部研究的动物模型。因此，迫切需要开发新的实验工具来测试它们在体内的正常功能和在再生和疾病中的作用。

胰岛是胰腺内分泌区域，含有产生激素的细胞。β细胞产生和分泌胰岛素——胰岛素是降低血糖水平的激素。功能性β细胞数量不足与1型和晚期2型糖尿病有关。由于每11人中就有1人患有糖尿病，非常需要了解成人胰岛功能是如何维持的，以及β细胞是如何再生的。

来自捐赠者的胰岛移植是替代丢失或受损β细胞的公认方法。由于捐助者短缺，正在进行的努力旨在确定人类β细胞的可再生供应。一个有希望的想法涉及将人类多能干细胞分化为β样细胞，使用这些β样细胞的临床试验正在进行中。

但人们可能会问，只移植成熟的β细胞是否最佳，因为适当的葡萄糖调节需要各种胰岛细胞类型之间的协调。在体外产生整个胰岛，而不是将细胞完全分化为β样细胞，会有好处吗？目前，仍需要做更多的工作来确定祖细胞在人类胰腺中的身份，并将类器官培养系统转化为人类细胞。随着我们对胰岛再生的理解成熟，治疗移植选择将继续出现。

神经干细胞生物学领域在过去十年中取得了巨大的进步。一开始是在体外培养产生神经元和神经胶质的神经干细胞，现在已经进化成神经干细胞了。有越来越复杂的工具，不仅可以为单个细胞建模，还可以在一个叫做神经器官的盘子里为整个3D神经组织建模。

随着这些模型的复杂性增加，挑战也随之而来。随着大小和成熟度的增加，缺乏血管成为问题。虽然在体内移植和整合内皮细胞取得了可喜的成果，但导致更先进组织发展的血管化仍有待证明。这一挑战可能是最困难的障碍之一，不仅对神经类器官群体，而且对整个类器官领域都是如此，因此需要创造性的方法。

尽管皮肤中包含许多不同类型的细胞，但最具特征的干细胞群位于表皮，即形成皮肤表面的多层上皮细胞。培养的自体表皮薄片是临床验证的第一批涉及体外扩增干细胞的细胞疗法之一，可追溯到20世纪80年代初。多年来，这种方法不断改进，结合细胞和基因疗法治疗起泡皮肤疾病的拯救生命的效果已得到明确证明。在人类表皮培养技术发展的同时，小鼠成为干细胞研究的关键模型，因为有了靶向不同表皮层的工具，并且证明了人类的遗传病变可以在小鼠中进行表型复制。

随着健康和患病人类皮肤的广泛单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据库的出现，干细胞研究人员必须使用这些资源来验证他们的实验模型并设计新的实验。我们需要仔细研究小鼠模型在多大程度上仍然适合塑造健康和患病的人类皮肤。

随着干细胞研究不断的深入，相信干细胞生物学会获得更多突破性的进展，也会不断涌现出新的挑战。未来干细胞研究也一定会在医学领域中发挥更加重要的作用，为人类健康和福祉作出更大的贡献。