撰文：步步先生
来源：干细胞者说
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一般认为，健康就是不患病。然而，一个人的健康与否与其年龄和所处环境等息息相关，其中衰老是影响人体健康状态最为重要的因素之一。那么，如何定义一个具有综合全面的评判标准的“健康”呢？
国际顶级学术期刊Cell 上发表一篇里程碑综述长文：Hallmarks of health，介绍了机体健康的八大特征，从组织、器官、细胞、亚细胞、分子等多个层面，从宏观到微观各个层次对健康给出了系统性的新定义，也为探索健康的奥秘提供了指南。今天，我们试着解读一下。
–01–
健康通常被定义为没有疾病，这种定义欠妥。健康的定义应当考虑到生理健康和心理健康的特征，以及所有器官可检查衡量的功能正常。健康的特征不仅仅是各项活力指标，还包括自我稳态平衡的维持。健康的特征存在于机体的所有组织中。
理想状态下，健康的特征应满足以下三个标准：
（1）与健康状态相关。
（2）特征的波动，具有极大的致病性。
（3）对特征进行实验性或医疗性的干预，具有广泛的有益健康的活性。
在这篇经典综述中，作者对健康的八大特征进行区分，包括三大方面，第一是完整的区域划分，包括屏障完整性、遏制局部变化；第二是良好的稳态维持，包括再循环和更替、回路的整合、节律振荡；第三是适当的应激反应，包括稳态韧性、激效调节，修复和再生。
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所有的生物都必须通过建立选择性的屏障来保护自己不受环境的影响，从而保持自身的独立和减少熵。本文通过列举细胞器（线粒体和细胞核）、细胞膜、内部屏障（血脑屏障）和外部屏障（肠道、呼吸和皮肤）水平上有限数量的具有代表性的例子，来说明选择性屏障完整性对维持健康的重要性。
为了维持氧化磷酸化的电化学梯度，线粒体内膜必须保持接近不渗透的状态，但同时必须促进离子和代谢物的转运。线粒体外膜必须保留潜在的危险分子（如细胞色素C和凋亡诱导因子）。线粒体膜透化可对外膜和内膜产生不同的影响，是细胞凋亡内在途径和许多坏死细胞的中心协调事件（如神经元兴奋性中毒和缺血再灌注损伤）。避免过多的线粒体膜透化（MMP）对维持细胞和机体健康是至关重要的。
核膜中含有小孔，能够使分子能够有选择性地穿过核膜。核膜孔道允许小分子代谢物和蛋白质自由扩散，同时可转运较大的蛋白质，允许mRNA外出，但不允许DNA外出。参与转运的核孔损坏，与衰老和一些广谱疾病有关。
细胞膜的屏障可维持细胞活力，避免细胞内物质溢出到胞外，而细胞内物质的溢出会导致强烈的炎症反应。离子稳态失调，可能由成孔蛋白激活引起细胞膜被动破裂。
血脑屏障（BBB），可主动阻止许多亲脂性小分子自由扩散，并将代谢废物和淀粉样蛋白从大脑间质液中转运到血液中。BBB功能障碍与神经系统疾病有关。BBB功能障碍，可由异常内皮细胞和/或星形胶质细胞信号传导引起，导致血液来源的神经毒性蛋白的局部积聚，以及受遗传影响的神经变性相关蛋白的清除减少。
1.5 肠道屏障的完整性
肠道屏障由粘液、上皮层和上皮间充质屏障组成。在肠道上皮顶端和基底外侧间有选择性屏障，允许溶质在细胞旁转运。上皮间充质屏障在肠道免疫细胞中起重要作用。聚集在肠道相关淋巴组织的肠上皮细胞，有助于抗病原体防御和上皮细胞修复。肠道菌群的生态失调会损害肠道屏障功能，且与多种疾病密切相关（包括炎症性肠病、乳糜泻、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病）。
呼吸道粘膜由纤毛细胞、粘液细胞和未分化基底细胞组成，允许在空气和血液之间交换O2和CO2，同时确保气道表面有适当厚度的液体和成分。急性呼吸窘迫综合征的主要特征是渗出液增加和肺水清除障，黏液纤毛、抗菌物质和细胞间连接的缺陷，以及局部微生物的变化。
皮肤是人体最大的器官，覆盖身体外表面，维持身体健康。皮肤构成了多层屏障，可防止病原体、物理或化学损伤和过度失水，调节热量和合成维生素D。皮肤屏障中多种细菌，通过增强其屏障功能提供健康好处。然而，皮肤微生物也会造成损害并促进各种病变。除了起源于皮肤的皮肤病外，衰老和大多数全身性疾病也会导致皮肤形态和功能的特征性改变。
人体一生都在不断地受到无痛的或明显的局部扰动，这些扰动可能源于内部的“意外”（包括DNA修复失败、表观遗传细胞身份的丢失、功能失调的细胞器或蛋白质的积累等）。此外，外部因素（包括侵入的病原体、机械、化学或物理创伤）也经常引起局部扰动并破坏屏障。在所有这些情况下，为了维持健康状态，必须限制局部扰动，避免其扩散到全身，导致全身性疾病。
图2B：局部扰动遏制对健康的影响
在细胞内，核膜破裂之后可能会进行自我修复。在组织层面，去除皮肤角质形成细胞，会触发细胞快速代偿性增殖，伴有抗微生物渗出液的渗出。在细胞水平，局部创伤，会引发快速伤口愈合反应。老年人的伤口愈合能力下降，增加了对慢性和全身并发症的易感性。但是，过度的伤口愈合，则会造成局部TGF-β的过量产生，从而造成组织纤维化和疤痕组织的生成。
外界异物（包括侵入的病原体在内）侵入皮肤或粘膜屏障，引起多种反应，使其与周围组织隔离并限制其进程，尤其是不能通过吞噬作用清除时。最快速清除机制之一是细胞外捕获网，中性粒细胞通过释放DNA和抗菌蛋白构建胞外捕获网，可用于局部控制病原体入侵。但如果发生在全身水平，则有致病性。局部血管收缩和血栓，不仅有助于止血，还有助于防止入侵病原体传播和毒素扩散。囊泡化是较慢过程，异物被成纤维细胞和胶原蛋白包围，通过异物反应将其与健康组织隔离。碎片、寄生虫入侵和肿瘤抑制期间通常会发生这个过程。
在生理环境中，炎症在空间和时间上受到多种机制的限制。空间限制，确保炎症的局部作用，避免继发的全身反应。时间限制或消退，是消除炎症的主要原因。炎症消退，避免了久性器官功能障碍和纤维化引起的组织损伤（例如皮肤疤痕组织、肺气肿和肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏肾小球纤维化或大脑中神经胶质增生）。抗炎药被用于治疗慢性炎症疾病，可能具有相对广泛的改善健康的作用（包括阿司匹林和促炎因子抑制剂）。
如果免疫监测失败，通常由遗传和表观遗传变化积累引起细胞癌变，最终导致癌症发生。通常在肿瘤三级淋巴结构中，免疫抑制可以成功诱导CTL（细胞毒性T淋巴细胞）。抑制纤维化包裹，有利于肿瘤细胞增殖，并阻止T淋巴细胞进入肿瘤。肿瘤细胞，通过表观遗传主动或“隐藏”肿瘤相关抗原，逃避免疫监视。因此，如果免疫监视失控，肿瘤免疫治疗即使在初步成功之后，在晚期也会失败。相反，免疫监视的预防性刺激可以减少癌症的发生。
诱导细胞衰老（细胞周期停滞和衰老相关分泌表型的获得）的因素，包括基因毒性物质、炎症因子和代谢信号。虽然，在局部损伤后，衰老细胞可能促进伤口愈合和抑制肿瘤，但是衰老细胞在组织和全身水平的积累，分别导致器官功能障碍和老化。
总之，增强愈合、减少炎症、增强免疫反应、改善免疫监测、防止衰老蔓延等措施对健康有着广泛且积极的影响。
–03–
在接近完美的空间分隔下，由于屏障功能的维持与抑制机制，每个亚细胞、细胞和超细胞单位都会经历由内源性损伤或外源性应激。为了避免退化，大多细胞成分和细胞本身必须不断更新，这意味着必须经过主动破坏它们，然后正确地进行更替掉。
图3. 组织和细胞的回收更新机制
细胞自噬（Autophagy）是最重要的细胞质周期调节机制，这解释了通过基因操作、热量限制、周期禁食、生酮饮食、抑制胰岛素信号通路等延长了模式生物的健康和寿命。事实上，细胞自噬可保护细胞免于过早凋亡，减少炎症，并改善抗肿瘤免疫监视。
机体的回路整合，有利于组织层级内部和层级之间的保持整个系统稳定性。机体健康的维持涉及不同回路之间的串扰，并与中枢和外周生物节律波动同步，以及稳态整合水平。这意味着，疾病并非是“局部”的病理。例如，常见精神疾病（如难治性抑郁症）与代谢综合征相关；而精神障碍或代谢障碍以及癌症，与肠道菌群的变化有关。
精准的时序控制对于生物至关重要。超昼夜、昼夜周期和红外振荡为生理功能提供节律性，并有助于维持机体内稳态。然而，最受关注的生物节律，莫过于昼夜节律（也称为生物钟）。昼夜节律改变影响的稳态机制，主要集中在线粒体功能、免疫反应和微生物群控制。
由于生物钟不规律（轮班工作、睡眠不规律、睡眠质量差、倒时差旅行、社交时差和吃饭时间不规律的原因导致的），可能增加人类疾病的风险（比如癌症、抑郁症到糖尿病和肠道菌群失调）。在这种情况下，直接对生物钟给药的策略，可能有助于预测或改善生理周期中的功能障碍。
图4. 健康需要从分子、细胞到器官、整体的不同网络成功集成
–04–
生理指标通常保持在相对恒定的水平。这些指标（血液PH值、渗透压、动脉氧分压和二氧化碳分压、血糖等）的变化，通常会导致慢性疾病。因此，对通过损害控制、适当的应激反应和不断重塑来稳态恢复的能力是维持健康的标志。稳态恢复力与遗传、神经、代谢、免疫和肠道菌群都有关系。
稳态弹性机制失效，最终导致衰老和疾病。通过增强体内稳态恢复功能，有望促进健康。由于过度应激或恢复能力减弱，导致稳态恢复机制的丧失，最终导致衰老和疾病。由此说明：增强稳态恢复功能的干预措施，是促进身体健康的有效战略手段。
图5. 受到应激源的威胁，机体稳态各种应对
激效调节，顾名思义，类似激素效果一样的调节，以小博大，以四两拨千金也（步步先生注）。激素的功能，简单来说即低剂量的毒素会引起保护性反应，防止生物体在接触更高剂量的相同毒素时受到伤害。现在，“激素”一词被广泛用于描述低剂量的应激源通过激素的作用，引起细胞和生物体产生适应性反应，维持机体稳态，并增加生物可塑性。
健康寿命是指机体在适当的饮食和身体活动下，处于合理健康状态的时间长度。值得注意的是，干细胞对低剂量的电离辐射、缺氧和化合物表现出兴奋反应，这有助于提高在修复心血管或神经损伤方面的治疗潜力。
如何利用这一原理增进健康？例如低剂量辐射、低浓度化学物质、低强度饮食干预等手段，达到稳定基因组、清除自由基等保护效果，从而延长健康寿命。总之，对低剂量的广泛的化学、物理、药理学和营养应激源的激素反应可以保护免受后续威胁。
在人的一生中，机体健康不断受到内在和外在损坏的威胁。面对各种损伤，机体必须修复这种表面损坏，同时还需要修复或再生这种受损的功能，才算实现完全的修复（包括DNA和蛋白质等分子，也涉及内质网、线粒体、溶酶体等细胞器，还涉及组织水平的修复和再生）。
干细胞有修复组织损伤和促进适应性、补偿性应答的功能。值得一提的是，干细胞居然在成年大脑中也存在（步步先生注：以前成人体内到底有没有神经干细胞，人们是比较怀疑的）。神经干细胞有自我更新能力，并且能够生成终末分化的神经元和胶质细胞，不过，大部分组织特异性干细胞是无法产生整个器官的，除肝脏外，肝脏干细胞能够产生具有完备功能的肝小叶。随着年龄的增长，干细胞修复或复原成年组织的能力会逐渐下降。
干细胞有望修复病变或衰老组织器官。在临床方面，iPSC衍生细胞将为诸多疾病带来新的细胞治疗手段（包含糖尿病、心肌梗塞、帕金森症和脊髓损伤等），人类历史上，第一项成功利用iPSC衍生细胞进行治疗的案例是老年黄斑变性。
–05–
“逝者如斯夫”，随着年龄不断增长或意外，人类总会与健康不告而别。健康的所有八个特征都不是独立存在的，他们彼此密切相关。文章上面也提到了，健康的特征可分为三大类型：
（1）完整的区域划分：屏障的完整性、遏制局部变化。
（2）良好的稳态维持：再循环和更替、回路的整合、节律振荡；
（3）适当的应激反应：稳态弹性、激效调节，修复和再生。
图6. 健康损害的时空轨迹
最后，概括一下。第一个方面要保证完整区域划分，包括两部分：一是维持亚细胞结构完整性；二是即使发生故障，也被限定在局部范围内。显而易见，两部分都需要细胞保持完整区域划分。第二个方面要保证良好的稳态维持，包括三部分：一是及时清理废物。主要通过泛素-蛋白酶体途径和细胞自噬途径等将错误折叠的蛋白和受损的细胞器清除干净。二是快速有效地信号整合。有效地整合信息，才能更好地应对细胞内外的各种应激压力。三是维持正常的节律。节律的紊乱是机体功能紊乱的诱导因素。第三个方面要保证适当的应激反应。不仅机体内部快速地进行着新陈代谢，机体所处的外部环境也变化莫测。应对方案，一是稳态弹性，二是稳态调控，三是修复和再生。
健康长寿是人类的终极目标，而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。机体健康存在八个特征，包括完整区域空间划分（屏障的完整性和局部扰动的遏制），良好的稳态维持（再循环和更替、回路的整合、节律振荡），还有一定的应激反应（稳态弹性、激效调节，修复和再生）。毫无疑问，衰老与健康的这八个特征的逐渐退化有关，这意味着维持空间划分能力随着衰老在不断下降。
最后一句话概况，健康可不只是没有病，还需要可量化的指标予以直接描述，这就八大特征。
参考文献：
[1]https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.034
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/zixun/hydt/25941.html
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