全球干细胞产品的商业分布和新药注册简析

干细胞技术在不断地发展，科学家们不断取得新成果。了解全球干细胞产品的商业分布和新药注册现状，有助于行业内外对此进行重新审视。

首发：间充质干细胞

干细胞治疗的行业增长快速，市场份额越来越大。有些专家认为，干细胞治疗的适应症和疗效被故意夸大，不利于干细胞行业的发展，需要权威机构规范化管理。有专家呼吁，应鼓励患者团体和医学会与监管机构合作，各自提高对干细胞的认识。

干细胞从业者，应该充分了解经过适当研究验证的干细胞疗法与未经证实的干细胞干预之间的差异。

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全球干细胞诊所和公司网站分布情况

全球干细胞诊所的分布示意图如下（2016年的统计数据）

2016年，一个团队专门检索和研究美国本土干细胞行业状况，发现美国提供干细胞治疗的诊所有570个（涉及351家美国干细胞企业），包括加利福尼亚113个诊所、佛罗里达104个、得克萨斯州71个、科罗拉多州37个、亚利桑那州36个、纽约21个。

另一个团队同样在2016年检索和研究了全球417个宣传干细胞疗法的网站，发现美国的干细胞诊所数量最多，有187个网站，在215个诊所。有差异的原因可能在于搜索策略的严格性、收录和排除标准以及所使用的搜索引擎的不同。

干细胞网站对应的干细胞诊所，主要分布全球，美国、英国、德国、澳大利亚、墨西哥、泰国、马来西亚等。宣传的干细胞适应症最常见的内科疾病是糖尿病、骨科损伤、多发性硬化症和帕金森氏病。有调查研究发现在美国西南地区的干细胞诊所宣传的最常见应用是骨科和炎症， 其次是疼痛、美容和神经退行性疾病。

看来干细胞在美容方面的应用不仅出现在中国，美国亦然，这是一个世界级现象！

大多数网站明确干细胞类型是成体干细胞，有12.7%的网站并未指定类型的干细胞，也有提供胚胎干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）、胎儿干细胞和羊膜干细胞。大约一半的网站没有显示细胞的供体来源信息。39.3%的网站宣传为自体干细胞，18.2%的网站则提供同种异体干细胞。

比起美国的干细胞诊所， 泰国和马来西亚的干细胞诊所更倾向于提供抗衰老/皮肤护理服务。

脂肪组织来源的 MSCs 已成为美国干细胞诊所的最流行的细胞类型，因为可以借助最小操作和自体使用条例（Minimal Manipulation and Homologous Use），通过相对较小的操作（如抽脂）可以轻松获取自体细胞和自体应用。但是FDA在2014年发布了两份指南，指出脂肪分离SVF（stromal vascular fraction）和进一步培养脂肪干细胞的操作不被认为是“最小操作”。

在加拿大，总共有30家干细胞企业参与了43家干细胞诊所。有意思的是，不同于美国，加拿大的干细胞公司没有提出使用诱导的多能干细胞（iPSC）、胚胎干细胞、“极小胚胎样干细胞”、异种干细胞产品的宣传声明。

此外，日本有88家诊所提供干细胞疗法服务，澳大利亚有70家医疗机构，英国有16家诊所和德国有11家诊所。

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借助媒体宣传干细胞疗效

2019年，有研究团队评估了159个关于患者讲述干细胞治疗的YouTube视频，涉及疾病包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脑瘫（CP）、多发性硬化症（MS） 、帕金森病（PD）和脊髓损伤（SCI）；

91.2%的视频里患者自述改善了健康，53.5%的视频里患者赞扬了干细胞治疗提供方，28.9%的视频里患者推荐了干细胞治疗。

在YouTube视频中提到患者的原籍国中，大多数来自美国，其次是印度和加拿大。有意思的是，美国患者更乐意寻求干细胞旅游治疗，而印度、美国、墨西哥、巴拿马、中国是患者最受欢迎的干细胞旅游治疗的国家。

早就有专家注意到，患者叙述是强有力的信息，因为其他患者可以与故事相关并同情讲故事的人。这就是口碑相传的魅力所在。因此，类似视频网站的自媒体，已经成为了强大的营销工具，对患者具有很强的说服力。美国如此，中国也一样。

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众筹干细胞治疗

最常见的神经系统疾病是多发性硬化症（MS，n=404，35.5%），大部分干细胞治疗在巴拿马城的干细胞研究所（n=91，23.2%）、加利福尼亚州圣地亚哥的StemGenex（n=44，11.2%）和墨西哥Clinica Ruiz（n=36，9.2%）。

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监管干细胞治疗的法律法规

2018年5月，联邦“尝试权法案（Right to Try Act，RTT）”签署成为美国法律。这项立法为向绝症患者提供未经FDA批准的药物的企业提供了法律根据，类似的法律已经在41个州颁布。

多家干细胞公司已经开始通过RTT为重病患者提供未经FDA批准的干细胞产品。在已经得到批准的治疗方案已经无效的情况下，这些患者有权利寻求正在发展中的新技术或者有待证明的新药品来拯救自己的生命。新技术或者有待证明的新药品有可能能改善病情和有效延长患者生命。也有许多学者批评尝试权法案（RTT） 可能会适得其反，不如现有的替代方法，而且缺乏足够的保障措施，并可能对患者产生误导。

BrainStorm 细胞治疗公司是一家治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）和其他神经退行性疾病的自体MSC产品的公司。也是第一家公开宣布其计划通过联邦尝试权法案（RTT） 途径提供未经批准的干细胞产品的公司。BrainStorm公司随后与以色列政府达成协议，允许有限数量的美国患者购买未经批准的生物制剂，费用为30万美元。

2018年6月，第二家公司CMS （ Creative Medical Technologies） 宣布计划根据尝试权法案（RTT）向晚期癌症患者提供未经批准的羊水来源的干细胞产品。到目前为止，该公司还没有报告任何治疗使用情况。

2018年12月，第三家 TSI（Therapeutic Solutions International），宣布其计划使用尝试权法案（RTT），在未来12个月内向创伤性脑损伤患者提供未经批准的异基因MSCs产品。

国际干细胞研究学会（ISSCR），在2018年6月向加拿大联邦卫生部长发出了详细的呼吁，要求对加拿大卫生部的细胞疗法产品指南进行几项修改，以遏制将未经证实的疗法作为干细胞疗法销售的无良诊所。

加拿大卫生部2019年5月的声明指出（HealthCanada Policy Position Paper – Autologous Cell Therapy Products），最低限度操纵的自体细胞干预是根据食品药品法规作为药物进行管理的，并明确指出监管机构正在采取的措施，以协助开发这些疗法，而不是阻挠干细胞行业发展。

英国干细胞基金会的专家坚定地认为，干细胞可能是医学的下一个重大发展。 但是担心的是，不受监管的干细胞治疗，如果出现患者的死亡和癌症等严重情况，可能会对整个干细胞发展产生负面影响。2017年美国FDA已经采取了明确的措施，宣布加强法规的执行和对干细胞诊所的监督。随后的2018年5月份，FDA宣布对2个严重违规的诊所进行寻求永久禁令（下图）。

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美国干细胞新药注册情况

美国临床医生认为，如果使用自体细胞（从同一患者那里获得的干细胞），就不是药物，因此不属于美国FDA的管辖范围。英国和欧洲的监管环境比美国好，因为无论自体与否，干细胞治疗都属于欧洲药品管理局（EuropeanMedicines Agency）和英国药品和保健产品监管机构（Medicines AndHealthcare Products Regulatory Agency）的管辖范围，即干细胞按照药品管理。

随着全球注册临床试验和基于MSCs的产品药物临床试验申请（IND）提交的数量增加，MSCs的捐赠者和组织来源的多样性逐渐增加。供体来源多样性包括供体差异（自体或者异体）和捐赠者之间的差异（体现了MSCs的功能强弱程度），这些差异可能与捐赠者的年龄和健康等因素有关。

曾经有团队评估了66份向FDA提交的 药物临床试验申请（IND）提交文件，其中包括MSCs产品及其相关信息。经过分析，揭示了MSCs来源、制造工艺以及体外和体内产品表征方面的高度可变性。

MSC产品的供体和组织来源的多样性

在2008年之前，所有MSCs产品IND都来自骨髓。从2008年起，MSCs捐赠者和组织来源多样性显著增加。2007年，66份IND提交的申请来自骨髓的MSCs产品的比例还是100%，但到2012年下降到55%。

在2013年前，第二个最常见的组织来源是脐带或胎盘，第三个最常见的组织来源是脂肪。 自2011年以来，脂肪来源的MSCs产品IND的数量已显著增加 （ 仅在2011至2012年间就增加了3倍 ） 。在2012年，按照药品注册的基于MSCs的产品临床试验中，只有不到一半使用骨髓作为来源。

MSCs产品的制造多样性

在MSCs 产品的生产制造过程中，有四个最可能影响到MSCs产品特性的参数：1）胎牛血清；2）氧分压；3）细胞产品保存；4）细胞库的建设。培养基中FBS浓度的范围约为2%-20%，其中10%FBS是最常见的浓度。不同百分比的FBS会导致培养基中存在不同数量的生长因子，因此一些MSCs制造商强调对FBS批次进行合格鉴定的重要性，以保证每批次生产的产品之间的可比性。

然而，确定哪些测试和产品特性（即关键质量属性,CQA）最适合进行比较可能是具有挑战性的，比如鉴定、效力、纯度和安全性。FBS最常见的替代方案是人血小板裂解物，但是也需要对人血小板裂解物进行各种检测和鉴定以确保生物安全性和批次之间的稳定性。

大多数（超过90%）基于MSCs产品的细胞培养过程中采用大气氧浓度。少数采用低氧培养（O2=5%）。超过80%的MSCs产品使用冷冻保存来存储和运输最终产品，再在患者输液前几小时内解冻。但是冷冻环境使MSC上调热休克蛋白，对干扰素-γ诱导的IDO上调不起作用，抑制T细胞增殖能力下降。

MSC产品的细胞表面标记特征

大多数MSCs产品都符合国际细胞治疗协会（ISCT）建议标准(CD73、CD90、CD105≥95%，CD11b或CD14、CD34、CD45、CD19或CD79α、HLA-DA≤2%)的范围值。

例如，根据ISCT建议的标准，CD105表达水平为95%或更高，而有些MSCs产品的CD105表达水平低至80%。这至少说明这些MSCs产品的纯度不够。比如下图，不少文章的MSCs表面标记物CD45超过2%，CD73、CD90、CD105的表达低于95%。

MSCs产品体外和体内生物活性表征

针对提交 FDA的MSCs产品，对细胞产品的 四个参数进行综合评估： 1）细胞表面分子表型；2）细胞增殖能力；3）细胞进入体内的分布；4）给药后存活/持久性。虽然没有针对所有四个参数评估MSCs产品，但23%的MSCs产品针对三个参数进行了评估，37%的MSCs产品针对两个参数进行了评估，14%的MSCs产品针对这些参数之一进行了评估。当然，评价的参数越多越好，越能更全面的描述MSCs产品。

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文末小结

由于中国干细胞市场的特殊性，很难对中国干细胞行业做出准确的分析，或者很难结合中国的干细胞行业做出全球性分析。一个有意思的现象，就是干细胞监管最严的美国，反而是干细胞诊所最多。整体趋势上，细胞来源逐渐从骨髓来源发展到多组织来源（脂肪、脐带、胎盘羊膜等）。

国际获批干细胞产品一览

虽然美国开展干细胞临床数量最多，但是美国FDA至今没有批准一款MSCs 药品上市销售。美国的优势在于对药品审批的改革力度很大，给干细胞新药审批预留了很大的弹性空间。除了加拿大、韩国、日本等国家批准MSCs为新药外，2018年以来最重要的事件，就是欧盟批准脂肪MSCs为药品， 即Alofisel，治疗克隆恩并发肠瘘。 欧盟对干细胞的监管力度不亚于美国，Alofisel注定是干细胞药品这条路上的一个里程碑式产品。