一个月内，九款新药！FDA 批准新药的大爆发

一 、Spevigo (spesolimab-sbzo，2022-09-01) 

新型选择性抗体，治疗广泛性脓疱型银屑病

Spesolimab 是一种新型选择性抗体，可以阻断白细胞介素-36 受体 (IL-36R) 的激活，而 IL-13R 是免疫系统参与 GPP（generalized pustular psoriasis）发病机制的一个重要途径。GPP 斑块会严重影响患者的生活，甚至可能导致危及生命的并发症。Spevigo的获批是基于 EFFISAYIL (NCT03782792) 2期临床试验的结果，在该试验中，出现 GPP 斑块的患者使用 spesolimab 或安慰剂治疗 12 周。试验开始 1 周后，54% 接受 spesolimab 治疗的患者已经没有明显的脓疱，而接受安慰剂治疗的患者只有6%。

目前，spesolimab 也正在接受其他国家或地区的监管机构的审查：在中国、台湾和美国获得了突破性疗法资质，被中国和美国列入优先审查列表；在澳大利亚、韩国、瑞士和美国获得孤儿药认定，进入了台湾的罕见病认定和快速审查通道。2021年10月，欧洲药品管理局验证了 spesolimab 的上市许可申请，目前正在对 spesolimab 进行审查。

更长效的神经调节剂，用于治疗中度到重度眉间纹

三、Sotyktu (deucravacitinib，2022-09-09)

首款获批的 TYK2 抑制剂，用于治疗中至重度斑块型银屑病

百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的 Sotyktu 是世界上第一款口服、选择性、TYK2 变构抑制剂，也是全球唯一获批的 TYK2 抑制剂，还是近 10 年来治疗中至重度斑块型银屑病的口服药领域的首款创新药。Sotyktu 的获批时基于 POETYK PSO 临床试验，该试验证明了 Sotyktu 具有良好的安全性和耐受性。

图 | Sotyktu 的作用机制（图片来自网络） 

银屑病是一种广泛流行的慢性、全身性自身免疫性疾病，影响着美国约 750万人，其中高达 90% 的患者患有斑块型银屑病。斑块型银屑病的特征是明显的圆形或椭圆形斑块，通常被银白色鳞片覆盖。近四分之一的牛皮癣患者 (在美国约有200万人) 患有中度至重度牛皮癣。

在 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 临床试验的关键三期结果中，在 1684 名 18岁及以上的中重度斑块型银屑病患者中，Sotyktu 每日口服一次的疗效显著优于安慰剂和每日两次的 Otezla® (apremilast)。与安慰剂和 Otezla 相比，Sotyktu 在 16周和 24周时都表现出了更为优越的疗效，并且 Sotyktu 的反应性可持续长达 52 周。不过，Sotyktu 不建议与其他强效免疫抑制剂联合使用。Sotyktu 预计将于 2022年9月开始在美国向患者开放售卖。

长效“升白”新药，降低骨髓抑制抗癌药物伴随的患者感染

Spectrum Pharmaceuticals 公司的 ROLVEDON™ (eflapegrastimxnst) 注射液获得 FDA 批准，用于降低非髓系恶性肿瘤患者的发热性中性粒细胞减少症 (表现为发热性中性粒细胞减少症) 伴随的感染发生率。此类患者接受骨髓抑制抗癌药物时，伴有着发热性中性粒细胞减少症，以及显著的感染发生率。

图：发热性中性粒细胞减少症

ROLVEDON 是 20多年来的首个新型长效 GCSF (LA-GCSF) 获批上市的产品。ROLVEDON™ 使用专利 LAPSCOVERY™ 技术开发，具有差异化的分子结构和已被证实的安全性及有效性。Spectrum 公司的商业团队准备在本年度第四季度将产品推向市场。

图 | ROLVEDON 的结构及靶点（图片来自网络）

▲ ROLVEDON 的临床试验数据

参考资料：https://www.businesswire.com/news/home/20220909005522/en/Spectrum-Pharmaceuticals-Receives-FDA-Approval-for-ROLVEDON%E2%84%A2-eflapegrastim-xnst-Injection

用于肾功能快速下降的成人，改善肝肾综合征患者肾功能

2022年9月14日，Mallinckrodt 公司的 Terlivaz (特利加压素) 获得 FDA 批准，作为一种抗利尿激素受体激动剂，用于改善伴有肾功能快速下降的成人肝肾综合征(HRS)患者的肾功能。Terlivaz是第一种、也是唯一一种 获得 FDA 批准的用于改善成人肝肾综合征(HRS)患者肾功能迅速下降的肾功能的产品，HRS是一种需要住院治疗的急性和危及生命的疾病。Terlivaz 每6小时注射一次，可以通过降低门静脉高压和门静脉血管血液循环，增加有效动脉容积和平均动脉压(MAP)来增加肝肾综合征患者的肾血流量。美国肝病研究协会(AASLD)指南4和美国胃肠病学会(ACG)指南推荐使用 Terlivaz。Terlivaz 是 HRS 中研究最多的药理学制剂之一，迄今为止已有70多篇发表的文献和临床资料摘要它已经在美国以外的国家获得批准超过30年，并且在五大洲的国家获得批准。

FDA 的批准部分基于3期 CONFIRM 试验的结果，这是美国和加拿大有史以来最大的前瞻性研究 (n=300)，旨在评估特利加压素在 HRS-1型 (HRS-1) 患者中的安全性和有效性。CONFIRM 试验满足其主要终点验证的 HRS 逆转，定义为肾功能改善、避免透析和短期生存 (p=0.012)。为了实现可验证的 HRS 逆转，患者必须有两个连续的血清肌酐 (SCr) 值≤1.5 mg/dL，且在第14天或出院前至少间隔两个小时。为了纳入主要疗效终点分析，患者必须在达到经证实的HRS逆转后至少 10天内存活，且没有进行干预性肾脏替代治疗(如透析)。初步结果在2019年 AASLD年会肝脏会议 (the Liver Meeting®2019) 的最新会议上公布。研究结果也于2021年3月发表在《新英格兰医学杂志》上。CONFIRM 试验是在2021年 AASLD肝肾综合征指南发布更新的诊断标准和术语之前完成的。

https://www.prnewswire.com/news-releases/mallinckrodt-receives-us-fda-approval-for-terlivaz-terlipressin-for-injection-for-the-treatment-of-hepatorenal-syndrome-hrs-301624894.html

用于MRI检测及可视化中枢神经系统和身体血管异常病变

Guerbet 公司的 lucirem™(NDA 216986) 经过 FDA 优先审查后获得批准，用于对比增强磁共振成像(MRI)，其在治疗、诊断或预防严重疾病方面显著提高了现有增强剂的安全性或有效性。lucirem™ (Gadopiclenol) 是一种新的大环钆基造影剂，具有高弛张度，适用于成人和2岁及以上儿童，用于对比增强磁共振成像 (MRI)。该产品用于检测和可视化中枢神经系统 (大脑、脊柱和相关组织) 和身体 (头颈部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系统)中的血管异常病变。

Gadopiclenol 是 lucirem™的活性物质，有两个水分子交换位点，用以增加弛缓性和对比度，与其他非特异性 GBCA 相比，使用 Gadopiclenol 的剂量只有常规钆剂量的一半，缓解了从业者对放射性暴露的担忧。

参考资料：https://www.guerbet.com/news/guerbet-announces-u-s-food-and-drug-administration-fda-approval-of-elucirem-gadopiclenol

降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高

青光眼是一组导致视神经损伤和视野丧失的进行性眼部疾病，是世界范围内不可逆失明的主要原因。开角型青光眼是最常见的青光眼类型，在人们逐渐发现周围视力盲点之前没有早期症状，但最终会影响中心视力。而高眼压是青光眼的主要原因之一，影响着数百万人。青光眼的发病率随着年龄的增长而增加，随着人口的老龄化，青光眼在全球的患病率也在增加。2020年，受青光眼影响的人数估计约为7600万，预计到2040年将增加到超过1.11亿。由于该病的进行性特征，及早发现与治疗对于避免损伤视神经至关重要，而降低眼压 (IOP) 正是治疗该病的有效方法之一。

▲ 青光眼 vs 正常眼（图片来自网络）

2022年9月22日，Omlonti 被 FDA 批准用于降低原发性开角型青光眼或高眼压患者的眼压升高。该药物最初于2018年11月在日本作为一种名为 Eybelis 的眼药水被推出，用于管理眼压升高，随后在亚洲其他几个国家申请上市批准。最终，它从2021年2月开始在五个国家发行。Eybelis 滴眼液由三腾公司和 UBE 公司共同开发，其有效成分异丙基奥米奈帕（omidenepag isopropyl）是一种具有相对选择性的前列腺素 EP2 受体激动剂。该溶液通过小梁和葡萄膜流出道增加房水的引流，即眼睛产生的液体。

Omlonti 是目前唯一具有这种独特药理作用机制的产品，因此它在美国的批准是进步眼睛健康的一个重要里程碑，因为它是美国第一个获批的用于治疗青光眼的产品。Omlonti 的眼压控制在临床试验中耐受性良好，制药商通过3个随机对照双盲临床试验研究充分证明了 Omlonti 良好的有效性和安全性。Omlonti 的获批为医生在治疗这些视力威胁患者时提供了另一种安全有效的选择，而通过支持青光眼患者并保护他们的视力，有助于避免其视力下降以及潜在的社会或经济机会损失。总之，Omlonti 是视觉护理领域的一个重要进步。

参考资料：https://xtalks.com/omlonti-granted-fda-approval-in-glaucoma-and-ocular-hypertension-3250/

治疗肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)

2022年9月29日，一种新的实验性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)治疗药物 Relyvrio (amx0035）提前获得 FDA 批准。该药物的摘要备忘录显示，尽管“其有效性的证据仍存在不确定性”，但 FDA 还是批准了该药物，这是由于 ALS 这种疾病的严重的威胁性和高度的进行性。

肌萎缩性侧索硬化症 (简称ALS或卢伽雷氏症) 是一种罕见的进行性神经系统疾病，它会影响负责自主肌肉运动的神经细胞，如走路、说话、咀嚼和呼吸。ALS 是一种非常罕见的神经系统疾病，目前还无法治愈，患者的治疗选择也十分有限。ALS 是非常致命的，大多数患者在出现症状后的预期寿命仅为3到5年。由于用于呼吸的肌肉发生进行性萎缩，大多数患者都将死于呼吸衰竭。仅美国每年就有约5000人被诊断为 ALS，目前，美国累计约有2万名 ALS 患者在经受该疾病的折磨。

在 Relyvrio 获批之前，FDA 只批准了两种治疗肌萎缩性侧索硬化症的药物，分别是：Rilutek (riluzole)，一种口服药物，被证明可以延长几个月的生存期; Radicava (edaravone)，有口服混悬和静脉输注两种形式，也被证明可以减缓与疾病相关的衰退。新药 Relyvrio 是一种苯基丁酸钠和牛磺酸二醇的混合物，肌萎缩性侧索硬化症患者以前可以分别服用这两种物质来缓解症状。这种组合可以通过防止细胞压力和功能障碍帮助肌萎缩性侧索硬化症患者对抗细胞死亡，被认为是理解和治疗 ALS 的一个突破。Relyvrio 的制剂形式为粉末，可溶于水并通过口服或喂食管给药。不够 Relyvrio 并不能治愈疾病，仅能在一定程度上减缓疾病的发展并延长患者的生存时间。

值得一提的是，这种新获批的治疗方法实际上是十多年前由布朗大学的两名本科生构思出来的，两人后来共同创立了 Amylyx Pharmaceuticals，即 Relyvrio 的制造商。临床研究发现，与服用安慰剂的 ALS 患者相比，服用 Relyvrio 组患者的生存期延长了近5个月。FDA 的药品批准委员会建议批准该药，但同时也警告该药物称仍需继续大型临床试验以重现小型临床研究的结果（137人）。因此，虽然 Relyvrio 已经获得批准，但更大规模（600人）的临床研究仍然在进行之中。Amylyx 公司预计，研究结果最快将于 2024年初公布，届时将更系统地了解该药物的有效性。如果该研究不能证明 Relyvrio 可以显著减缓 ALS 的进展，Relyvrio 将被撤出市场。

参考资料：https://seekingalpha.com/article/4539426-amylyx-adcomm-decision-unlikely-increase-als-drug-approval-chances

用于治疗伴有成FGFR2基因融合或其他重排的肝内胆管癌

2022年9月30日，FDA 加速批准了一种新药 futibatinib (Lytgobi) 用于既往接受过治疗的、不能切除的、局部晚期的或转移性的肝内胆管癌，且伴有成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2) 基因融合或其他重排。Lytgobi 是一款口服、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对 FGFR1-4 均有很好的抑制作用。同时，futibatinib 也被 FDA 授予了优先审查和突破性认定。

胆管癌是一种起源于胆管的罕见恶性侵袭性肿瘤，好发于65岁以上的人群，仅美国每年便有约 8000人确诊。胆管癌包括肝内(肝内)和肝外(肝外) 两种形式，大约20%的患者为 iCCA (肝内胆管癌)；而在这20%的患者中，大约10%到16%的患者存在 FGFR2 基因重排（包括融合），这种基因变异促进了肿瘤细胞的增殖。目前对胆管癌的主要疗法仍是手术切除，然而胆管癌发病隐匿，早期通常没有明显症状，多数患者在确诊时已失去了手术机会。胆管癌通常对放疗、化疗不敏感，标准一线化疗疗效并不理想。一线化疗失败后的局部晚期或转移性胆管癌患者缺乏标准治疗方案。因此，胆管癌也获得了“小癌王”的称号，其二线治疗的客观缓解率不到10%，5年生存率仅 9%，晚期胆管癌患者亟需更多新的治疗选择。

▲ 各种胆管癌的临床特性（来源：10.3390/cancers12113370）

▲ 全世界胆管癌的死亡率（图片来源：10.1038/s41575-020-0310-z）

此前获批的 FGFR 抑制剂都是可逆性 ATP 竞争性抑制剂，而 futibatinib 则是通过与 FGFR 的 ATP 结合口袋发生共价结合而抑制该信号通路的激活，从而减少肿瘤细胞增殖并加速 FGFR 基因变异肿瘤细胞的死亡。研究者认为，Futibatinib 是精准医疗潜力的一个关键例子，代表了这种罕见且具有挑战性疾病治疗的又一进步。

Futibatinib 的获批是基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验 (TAS-120-101 [NCT02052778])，该试验纳入了103名此类肿瘤患者。使用下一代测序确定FGFR2融合或其他重排的存在。本试验中所有患者接受福替巴替尼(每日一次，口服20 mg)，直到疾病进展或不可接受的毒性。研究显示，Futibatinib 的总体有效率为 42% (95% CI: 32 – 52)， 43例患者均获得部分缓解；中位缓解持续时间为 9.7个月(95% CI: 7.6 – 17.1)。72%的患者缓解持续时间超过6个月，疾病控制率高达 82.5%。值得注意的是，Lytgobi的安全性和耐受性都非常好，Lytgobi 的获批为晚期胆管癌患者提供了一个新的口服治疗选择。本次批准对胆管癌治疗来说是也一个重要的里程碑，为改善患者预后提供了新的希望。

参考资料：

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-futibatinib-cholangiocarcinoma