细胞公司有没想过一个问题：如果医院的生物治疗科回来了呢？

本文原发表于2019-04-09，原题目：“细胞治疗”政策的梳理和解读：并非“双轨制”！

曾几何时，几乎大一点的三甲医院都有生物治疗科，或称生物治疗中心，全国范围内一直存在。这个科室曾经的主要业务就是给肿瘤患者使用免疫细胞治疗，用间充质干细胞（MSC）治疗非肿瘤疾病。在2016年的魏则西事件后，几乎所有的医院生物治疗科处于停业状态。

1993年5月卫生部药政管理局公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，明确提出“体细胞治疗”的定义，即：指应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。将人的细胞经体外操作再回到人体的方式，称为Ex vivo。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选、药物或其它改变细胞生物学行为的处理。上述细胞可用于治疗，也可应用于诊断或预防的目的。体细胞治疗包括多种不同的类型，例如：1. 细胞的输入或植入，旨在体内释放某些因子，如酶、细胞因子、凝血因子等。2. 输入启动的淋巴细胞，如淋巴因子启动的杀伤细胞(LAK)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，以其能杀伤肿瘤细胞。3．植入经体外操作的细胞群，如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞，以求在体内发挥复合的生物学作用。 

2009年5月1日，卫生部颁布的《医疗技术临床应用管理办法》正式生效，第三类医疗技术包括：克隆治疗技术、自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、中枢神经系统手术戒毒、立体定向手术治疗精神病技术、异基因干细胞移植技术、瘤苗治疗技术等。但是2009年6月11日卫生部公布允许临床应用的第三类医疗技术目录（卫办医政发〔2009〕84号），有细胞移植治疗技术（干细胞除外）这一项，但这一项却把干细胞除外，也没明确“干细胞”具体包含哪些细胞种类。

有意思的是，完全同样名称的文件《医疗技术临床应用管理方法》，2009年颁布过一次（2009年版），2018年有再一次颁发（2018年版）。2009年版属于原则性指导文件，而2018年版则是内容非常具体明确和可操作很强的指导文件。在细胞治疗方面，最大的变化就是2018年版的《医疗技术临床应用管理方法》第四十七条指出：人体器官移植技术、人类辅助生殖技术、细胞治疗技术的监督管理不适用本办法。这意味着“细胞治疗技术”另行管理。 

2012年卫计委一刀切式停止所有的干细胞的临床研究及应用。对，就是一刀切，包括所有的被批准的临床研究和被批准的以报药为目的的临床试验。

2015年7月，卫计委联合食药监总局（CFDA）出台了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《干细胞临床研究管理方法》。《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》侧重于对干细胞制剂的生产和制备提出指导性原则，确保干细胞制剂的安全性和有效性，为《干细胞临床研究管理方法》的实施保驾护航。

《干细胞临床研究管理方法》明确指出“按照本办法完成的干细胞临床研究，不得直接进入临床应用。”意味着干细胞临床研究者，不管临床研究的结果如何，都不得将临床研究的结果直接进行转化为临床应用。言下之意，国家借助干细胞企业的资金和技术力量完成干细胞的临床研究，但干细胞企业不能从临床研究的成果转化为临床应用中获益。干细胞临床研究的成果只能作为技术性申报资料用于干细胞药品评价。

《干细胞临床研究管理方法》总则的第二条指出“体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。”因此，《干细胞临床研究管理方法》不允许对干细胞进行基因编辑，也就意味着借助Crsipr基因编辑技术和病毒载体对干细胞进行基因编辑属于违规操作。实际上，依然有政府批准立项的干细胞临床研究项目是基于基因编辑过的干细胞。这似乎意味着《干细胞临床研究管理方法》的严肃性并没有得到完全的尊重。

2017年颁布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》是对《药品注册管理办法》中生物制品三类新药的体细胞治疗的相关内容进行细节阐述和具体指导。“本指导原则所述的细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。

从这段话中，至少得到两个重要的信息：①人体来源的活细胞可以作为产品，即是细胞药品，需要按照药品管理相关法规进行研发和注册申报；②人体来源的活细胞，理应包括免疫细胞和间充质干细胞（造血干细胞另行管理）。所以间充质干细胞（MSC）和免疫细胞一样，也可以申请药物申报。

 2018年至今，CFDA药审中心开始受理干细胞新药申请，意味着干细胞新药这条路已经打开，能否走完就取决于干细胞公司的实力了。

2019年2月26日，卫健委公开征求《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》。第七条将“干细胞技术、体细胞技术”列为“高风险生物医学新技术”。但是第六十二条规定“干细胞、体细胞技术临床研究与转化应用监督管理规定由国务院卫生主管部门和国务院药品监管部门另行制定。”因此，干细胞和免疫细胞很可能不受《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》管理。

接着一个月后的2019年3月29日，卫健委颁布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，专门针对干细胞和免疫细胞进行管理。在这个文件里，提出体细胞治疗的定义：“体细胞治疗是指来源于人自体或异体的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的激活、诱导、扩增、传代和筛选，以及经药物或其他能改变细胞生物学功能的处理。”这个定义和1993年5月卫生部药政管理局公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》提出的“体细胞治疗”的定义完全一样。那么MSC属不属于“体细胞”？在《解读》中明确指出“体细胞的科学定义包括干细胞”，而且“干细胞临床研究等有关工作仍然按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的规定执行。”

这个《解读》言下之意，就是《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》的管理对象为干细胞以外的体细胞，最常见的体细胞就是免疫细胞。或许可以说这个应用管理办法专门为免疫细胞而制定。

《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》第三条，“本办法适用于由医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用。”这条规定，是否意味着由生物公司研发和制备的“体细胞”不属于《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》管理？或者换一个说法，这个应用管理办法专门为医院的生物治疗科而制定，生物公司不能参与进来？

第八条，开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构应当具备以下条件中必须有“具有与开展体细胞治疗相适应的项目负责人、临床医师、实验室技术人员、质量控制人员及其他相关人员；”和“满足体细胞制备所需要的实验室以及相应的设施设备；”。这一条规定，进一步明确了医疗机构要开展体细胞治疗，必须具有和生物公司一样配置的工作人员，也就是在鼓励医院建立相关的体细胞生产、制备、质量控制等工艺和配套人员体系。

第十条，“体细胞治疗临床研究项目进入转化应用阶段应当具备以下条件，并由医疗机构提交转化应用项目备案材料”。这一条规定，明确了体细胞治疗开展临床研究后的出路，即可进入临床应用收费，正如《解读》所说“由申请备案的医疗机构按照国家发展改革委等4部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见的通知》（发改价格〔2016〕1431号）有关要求，向当地省级价格主管部门提出收费申请。” 但是，“干细胞临床研究等有关工作仍然按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》的规定执行”。这就意味着干细胞即使完成临床研究后，依然不能进入临床应用收费，但是免疫细胞可以，可以预见曾经莆田系主导下免疫细胞漫天飞的情景在不久的将来会重现。

《解读》提到《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》的出台背景：近年来，随着卫生健康科技快速发展，细胞治疗为恶性肿瘤、某些传染病和遗传病等难治性疾病患者带来了新的希望，并在美欧日等发达经济体以多种方式开始进入临床应用，我国医疗机构也开展了大量临床研究，患者希望接受高质量细胞治疗的呼声日益增高。为满足临床需求，规范并加快细胞治疗科学发展，国家卫生健康委组织起草了本管理办法，对体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。

这里的恶性肿瘤可以对应CART来治疗，某些传染病可以对应MSC来治疗乙肝肝衰竭和难治性艾滋病，遗传病可以对应基因编辑治疗。为满足临床需求，规范并加快细胞治疗科学发展，制定了本管理方法，但是本管理方法的具体内容却排除了生物公司的参与。《解读》明确指出“由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市。”

至此，卫健委视“体细胞”为医疗技术，默许或鼓励医院建立自己的生产制备体系。这也是为什么有识人士担心“一纸‘办法’让细胞治疗回到‘魏则西时代’？”的原因。而食药监总局（CFDA）视“体细胞”为药品，鼓励干细胞企业和生物公司按照药品申报。

不可忽视的是，《干细胞临床研究管理方法》的实施，使得大量的医院获得干细胞企业关于生产和制备的工艺资料，这为2019年出台的《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》的实行提供了技术保障。

有专家认为“一旦企业研发产品获得药监部门临床批件或药证，同类细胞治疗项目将从转化应用目录中移除，为获批上市的细胞治疗产品让路。”这种情况或许出现过。但是考虑到当下的整体社会状况，这很可能只是专家的想法，在文件中并没看到相关内容的描述。

这几年疫情此起彼伏，没有消退的迹象。全球经济下降波及我国，药品和医疗器械的集采，叠加防疫政策下的医疗支出，导致医院收入剧降，所以，如何提高医院营收，将是一个不得不面临的思考点。

综上所述，回到本文题目的问题，如果医院的生物治疗科回来了，在特定管理政策下正常开展细胞治疗的业务，那么细胞公司如何应对这种局面？

相关的细胞公司，目前只剩下一条路可以走（单轨制），那就是细胞药品（细胞新药或相关衍生药品），而不是期待着参与到医院的“双轨制”。 

万一，这些征求意见稿出不来呢？