张宇博士：细胞治疗产业链的新发展

药物开发的不同复杂程度

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生物医药的发展，从基础研究到转化研究，最终形成临床治疗产品，不是一蹴而就的。无论是最早的干细胞移植，还是现在的CAR-T治疗，都是踩在巨人的肩膀上摸索慢慢实践的。

从Thomas医生开展最早的骨髓移植，并于1990年拿到诺贝尔奖开始，原创性的发现就不断出现。从技术萌芽到形成最终产品，这需要历经很长路程。比如，在1989年，第一代的CAR-T技术就崭露头角，但真正成功的应用到临床，是在2012年宾夕法尼亚大学的Carl June实验室和Stephan Grupp医生一起治疗白血病女孩Emily。一晃十年过去，Emily继续保持完全缓解状态，生活和健康人完全一样。细胞治疗为什么是继小分子、大分子以后，可能的下一代治疗技术或方式，主要是因为它能够继前面两种治疗方式之后，给目前无法治疗的一些疾病患者带来革命性的治疗效果。

从产业层面来看，从2017年全球首个CAR-T产品上市，到现在已经有六款CAR-T的产品上市了。

图1  细胞治疗技术的发展历程

一般来讲，新兴技术方面，监管都是落后于技术和产业发展的。比较成熟的发达国家，在现有细胞治疗监管的政策下，也在监管方面做很多新的尝试，设立专门的快速通道来支持细胞基因治疗产品的发展。无论是美国FDA，还是欧盟EMA，基本上按照药物管理模式来监管，并出台了很多新的针对细胞基因治疗产品的快速审评通道。

FDA出台RMAT（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation），EMA出台ATMP（先进医学治疗技术产品）。而我们的近邻日本，为了在Yamanaka拿到诺贝尔奖以后能够更快的发展细胞治疗产业，选择了双轨制的发展思路。

总体而言，相对于小分子、大分子、化学药等，细胞治疗和基因治疗还处于一个萌芽期，但是上升速度很快，目前也是跟国际比较接轨的赛道。

图4  国际资本市场在细胞基因治疗领域的投入情况

图5  已批准的细胞治疗药物的价格

关于未来发展的趋势。下图7可以看到，根据ARM Reports数据，无论是科学界，还是工业界，有很多的细胞基因治疗的产品正在做临床试验和临床转化。跟前些年相比，如果更多的项目或产品从早期研发阶段开始进入到Phase II或者Phase III阶段，那就离NDA和上市不远了。

如果单纯看适应症的话，大部分集中在肿瘤领域。目前赛道非常拥挤，赛道里不单有细胞治疗、基因治疗，还有小分子和抗体。不过，细胞药物现在开始往其他适应症，比如自身免疫性疾病，神经退行性疾病，心脑血管疾病等方向去发展，其实对我们做创新来讲，这可能是最便捷的一个方向，从市场空间来讲，可能会比CAR-T晚期肿瘤更多，例如阿达木单抗，一个药一年可能就能卖200亿美金以上的销售额，所以细胞疗法用于自身免疫性疾病空间还是很大的，值得考虑。

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中国细胞产业发展的历史机遇

•  上游：细胞存储和设备试剂耗材

•  中游：技术研发和新药的转化

• 下游：CDMO和临床应用

▉  细胞治疗产业链简析

上游的细胞存储是中国目前整个细胞产业链里面发展最成熟，市场竞争最激烈的领域，也是目前唯一可能会产生净现金流的一个行业，而设备、耗材和试剂在未来可能是非常重要或潜在增长的领域。

中游无论是干细胞药物研发还是以CAR-T为代表的免疫细胞药物研发，已经有很多企业都在参与，而且有的企业已经上市了。近五年，细胞治疗领域在国家政策的支持下发展是最快的。

下游的CDMO逐渐开始出现，规模也越做越大。未来在临床上，随着药物获批，技术转化和成果的产生，如何能够提高患者的治疗效果以及远期的生存质量，是临床上需要去改进的地方。

图8  中国药品审评审批制度的改革

图9  细胞治疗产品临床研究的双轨制

图11  NMPA受理的CAR-T/TCR-T新药

整个行业的发展除了技术和转化外，也离不开资本市场的推动，这种现象在抗体药物领域更为明显。如今，新药研发仍然是一个高投资、高风险的行业，特别是周期很长，如果仅靠一级市场的投资，特别是在此前主板市场对营利性有严格要求的情况下，其实很难获得持续的投资。投完以后也要考虑资本的退出机制，以前是没有通道的。近些年来，无论是港股18A的通道，还是科创板的第五类和最近北交所的通道，以及传统纳斯达克通道，允许未盈利的Biotech公司能够IPO，并且能够在二级市场持续的募资，以支持产品的继续研究和转化，这个资本退出通道的打开对于细胞治疗产业能够持续的发展是非常必要的。

到目前为止，国内的细胞治疗产业有五家公司已经成功上市，整体市值超400多亿人民币。

▉  挑战一：上游的细胞存储和设备耗材市场

• 新生儿人口的快速下降，导致细胞存储的市场开始慢慢的变小；

• 已上市产品大部分用的设备试剂耗材都是国外进口，价格昂贵；

▉  挑战二：二级市场表现不佳，一二级市场倒挂，“资本寒冬”到来

• 二级市场上Cell治疗、IO、Gene Therapy和RMAT上市公司表现不佳；

• 2022年4月以来中国药企募资明显降低，环比减少45%，同比减少63%；

• 到2022年4月，港股生物科技指数连续10个月下跌，距最高点已下跌近62%；

▉  挑战三：靶点扎堆同质化发展与知识产权保护

• 细胞治疗领域的靶点扎堆与同质化发展问题。无论是国际还是国内，大家集中的靶点非常一致，例如EGFR,PD1,PDL1,CD19,JAK等；
• 知识产权保护目前阶段在我国可能还没有深入研究或重视。我国虽然专利申请的数量比较多，现在也有一些授权，但真正能够完完全全保护住自己专利的有多少，是值得深入研究的。出海时面临的专利诉讼风险非常大，这在美国已经发生过；

• 发展高科技产品与技术面临着不同领域的竞争，这就要求领域内的领先企业必须要关注，不仅是中国，而且是国际上的最前沿技术；

• 在临床阶段，已上市的一些产品开始慢慢从末线病人向二线甚至一线发展，但该发展不是随便就能推动，充满了挑战；

• 此外，产品由末线向前线的发展，对资金的投入、团队的运营以及整个过程的监管具有很大挑战；

• 无论是在干细胞领域还是CAR-T领域，整个中国目前比较缺乏有细胞治疗临床研究经验的医生；

• 新药研究是一个高风险、高投入、高回报、长周期的过程，每一步都需要按照现有的相关法规和实验去严格验证，这对细胞治疗产品同样如此，不同的阶段需要专业的研究团队来验证，只有这样才能将产品从最早的Discovery阶段推向上市，中间的CMC过程是一个持续改进的过程，该过程充满了挑战。

• 商业化阶段要以终为始，做产品前一定要判断是什么是真正的未被满足的临床需求，而不能盲目的去研发。同时细胞治疗产品与患者打交道次数多，目前价格昂贵，因此更多的是提供服务，而不仅仅单纯是销售产品，所以整个流程需要更用心的经营。

• 目前的类双轨制比较适合我们的国情，未来如果想要进一步提高细胞治疗产品IND和转化的速度，可以参考成熟国家的快速通道，例如FDA的RMAT和欧盟药监局的ATMP，希望我们国家监管部门有专门针对这类产品的通道来加速产品在注册以及临床转化的过程。

总结而言，细胞治疗产业的发展需要打造一个生态系统，因为细胞治疗产业的技术是走在前面的，特别需要政产学研医再加上资本和媒体一起来推动，在这个过程中有很多的环节需要不同领域的人才积极加入进来，一起推动它的转化。

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▉  全球细胞治疗产业发展现状

▉  中国细胞治疗产业发展的历史机遇

▉  未来细胞治疗产业链发展挑战

 张宇博士