UMass Chan医学院应用iPSC肌肉细胞技术研究治疗肌营养不良症

UMass Chan 医学院的科学家们开发了一种技术，可以从诱导多能干细胞 (iPSC) 中分离出人类骨骼肌干细胞或祖细胞。相应的研究员 Charles P Emerson Jr. 博士在 eLife 论文中对 iMyoblasts 进行了命名，这些源自患者的肌肉干细胞使研究人员能够进行实验室研究，以研究致病突变对肌肉形成和功能的最早影响。

源自患者的干细胞，例如 iMyoblasts，是许多已知人类肌营养不良症的临床前实验室模型的核心基础。iMyoblast 技术有能力推进人类肌肉营养不良的基因治疗——使用包括 RNA 沉默、DNA 编辑和干细胞治疗在内的策略——用于临床应用。

“这是开发基因编辑治疗的关键一步，”神经学教授Dr. Emerson说。“在临床用于患者之前，需要人类肌营养不良症的实验室模型来开发这些疗法。

Dr. Emerson说，通过对患者的体细胞（包括皮肤和肌肉活检细胞）进行重新编程，可以很容易地在组织培养中产生 iPSC。

“使用已知在发育过程中指导肌肉细胞成熟的分子，我们可以创造肌肉祖细胞，它们既可以分化成骨骼肌，又可以自我繁殖以再生或修复肌肉，”他说。“这成为我们工具箱中研究和开发肌肉营养不良疗法的重要工具。”

有 40 多种已知的肌营养不良症是由影响肌肉功能的基因突变引起的。这些疾病的发病年龄和临床严重程度各不相同，但最常导致严重的身体残疾和过早死亡。

在几十年的时间里，肌营养不良症患者会出现进行性肌肉无力和活动能力下降，这使得日常任务变得困难，甚至在疾病早期也常常无法完成。总体而言，美国每年诊断出的肌营养不良症病例不到 200,000 例，但这种长期的疾病进展给患者及其家人和医疗保健系统带来了巨大的长期负担。

iMyoblasts 的主要好处是除了分化成成熟的肌肉细胞外，它们还能够再生或繁殖以产生更多的祖细胞。25 多年前，科学家们揭开了胚胎如何形成成熟肌肉的生物学原理。大约 10 年前，另一个飞跃出现了，当时开发了从患者 iPCS 中产生分化肌肉的方法。但这些早期技术在制造能够分化和再生肌肉的肌肉干细胞的能力方面受到限制。它们在实验室和诊所中的实用性，在这些地方，生物体需要对损伤和年龄做出反应，受到这些限制的阻碍。

相比之下，从患有任何形式的肌营养不良症的患者身上提取的皮肤细胞都可以转化为 iMyoblast 祖细胞。当 iMyoblasts 被移植到动物模型中时，它们会产生具有肌营养不良症突变的成人肌肉细胞。这些疾病模型是开发具有治疗肌肉营养不良潜力的新疗法的关键。

“开发所有这些不同的肌营养不良症突变的模型很困难，”艾默生说。“不仅有 40 多种独特形式的肌营养不良症和大量突变，而且从患者身上获取肌肉细胞通常需要进行侵入性肌肉活检。你从活检中得到的往往是受损的干细胞。有了 iMyoblasts，我们只需要一些患者皮肤细胞，我们就可以有动物和细胞培养模型来研究。”

使用 iMyoblasts，Emerson 和他的团队能够开发出四种不同形式的肌营养不良症的动物模型：面肩肱型肌营养不良症、R7 和 R9 型肢带型肌营养不良症以及 Walker-Warburg 综合征。这些模型成功地复制了疾病的分子疾病病理学，并对小分子和基因编辑疗法有反应。

希望最终 iMyoblasts 可以与基因编辑和干细胞疗法结合使用，以缓解或治愈广泛的肌营养不良症。

“长期目标是我们可以开发基因编辑技术来修复 iMyoblasts 中的致病突变，然后可以将其移植回患者体内，在那里他们继续建立健康的肌肉组织。由于 iMyoblasts 是自我更新的，因此希望这些细胞能够对成人环境中的损伤做出反应，并在较长时间内继续产生新的健康肌肉细胞，”Emerson 说。