索尔克生物研究所 | 细胞再生疗法可安全逆转衰老迹象

生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）：美国加州南部拉霍亚的一个独立非营利科学研究机构，是美国生命科学领域成果最多、质量最高的研究机构之一。

这个研究所一直处于世界生命科学研究的前列，它的创建者乔纳斯·萨尔克（JonasSalk）是防治脊髓灰质炎（小儿麻痹症）疫苗的发明者。研究所自建立50年来，有数个诺贝尔奖获得者在此工作过，其中包括DNA双螺旋结构的发现者詹姆斯.沃森。这个研究所仍在进行世界最前沿的生物医学等方面的研究，每年都有成果刊载在《科学》（Science）、《自然》（Nature）等世界顶级刊物上。

年龄可能只是一个数字，但它往往会带来不必要的副作用，从脆弱的骨骼和较弱的肌肉到增加患心血管疾病和癌症的风险。现在，索尔克研究所的科学家们与罗氏集团的成员基因泰克公司合作，证明他们可以通过将中年和老年小鼠的细胞部分重置为更年轻的状态来安全有效地逆转中老年小鼠的衰老过程。

“我们很高兴我们可以在整个生命周期内使用这种方法来减缓正常动物的衰老。这项技术在老鼠身上既安全又有效，”共同通讯作者、索尔克基因表达教授胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说实验室。“除了解决与年龄相关的疾病外，这种方法还可以为生物医学界提供一种新工具，通过改善细胞功能和在不同疾病情况下（例如神经退行性疾病）的恢复能力来恢复组织和机体健康。”

随着生物体的衰老，改变的不仅仅是它们的外观和健康状况；他们体内的每个细胞都带有一个记录时间流逝的分子钟。与年轻人或动物相比，从老年人或动物身上分离出的细胞在其 DNA 上具有不同的化学物质模式——称为表观遗传标记。科学家们知道，在细胞中添加四种重编程分子——Oct4、Sox2、Klf4 和 cMyc，也称为“山中因子”——的混合物可以将这些表观遗传标记重置为其原始模式。这种方法是研究人员如何在发育上将成体细胞拨回干细胞，即诱导多能干细胞。

2016 年，Izpisua Belmonte 的实验室首次报告说，他们可以使用山中因子来对抗衰老迹象并延长患有过早衰老疾病的小鼠的寿命。最近，研究小组发现，即使在年轻小鼠中，山中因子也可以加速肌肉再生。在这些初步观察之后，其他科学家使用相同的方法来改善其他组织的功能，例如与视觉有关的心脏、大脑和视神经。

在这项新研究中，Izpisua Belmonte 和他的同事测试了健康动物随着年龄的增长而发生的细胞再生方法的变化。一组小鼠从 15 个月大到 22 个月接受定期剂量的山中因子，大约相当于人类 50 到 70 岁的年龄。另一组在 12 至 22 个月期间接受治疗，人类年龄约为 35 至 70 岁。第三组在 25 个月大时仅接受了一个月的治疗，与人类 80 岁时相似。

“我们真正想要确定的是，在较长时间内使用这种方法是安全的，”索尔克的科学家和新论文的共同第一作者 Pradeep Reddy 说。“事实上，我们没有看到对这些动物的健康、行为或体重有任何负面影响。”

与对照动物相比，接受山中因子的小鼠没有血细胞改变或神经系统变化。此外，研究小组在任何一组动物中都没有发现癌症。

当研究人员观察接受过治疗的动物的正常衰老迹象时，他们发现这些老鼠在很多方面都与年轻的动物相似。在肾脏和皮肤中，接受治疗的动物的表观遗传学更接近于年轻动物的表观遗传学模式。受伤时，接受治疗的动物的皮肤细胞具有更强的增殖能力，并且不太可能形成永久性疤痕——年龄较大的动物通常表现出较少的皮肤细胞增殖和更多的疤痕。此外，接受治疗的动物血液中的代谢分子没有显示出与年龄相关的正常变化。

在用 Yamanaka 因子治疗 7 或 10 个月的动物中观察到了这种年轻，但在仅治疗 1 个月的动物中没有观察到。更重要的是，当治疗动物在治疗过程中进行分析时，效果还没有那么明显。这表明治疗不仅仅是暂停衰老，而是积极地将其逆转——尽管需要更多的研究来区分两者。

该团队现在正在计划未来的研究，以分析特定分子和基因如何通过山中因子的长期治疗而发生变化。他们还在开发传递因子的新方法。

“归根结底，我们希望让老细胞恢复弹性和功能，使它们更能抵抗压力、伤害和疾病，”Reddy说。“这项研究表明，至少在老鼠身上，有一条实现这一目标的道路。”

Belmonte 目前是 Altos Labs, Inc. 的研究所所长，此外还是索尔克研究所的教授。

Journal Reference:

1. Browder, K.C., Reddy, P., Yamamoto, M. et al. In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nat Aging, 2022 DOI: 10.1038/s43587-022-00183-2