医药投资研究：挖掘以突破性生物技术为核心的长期投资机会

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1.1 美国医药行业发展历程

1.2 美国获批新药变化情况

1985-2021年FDA共批准1199款新药，包括1006款化学新药和193款生物新药。从新分子实体类型来看，生物新药批准数量相较于化学新药批准数量有更明显增长趋势，从1985-1991年占比6.1%增长到2013-2021年占比24.0%。从治疗领域来看，1985-1991年间FDA批准的新药以心血管用药和抗感染药为主， 1999-2005年间以消化及代谢系统用药和神经系统用药为主，2013-2021年以抗肿瘤药为主。除此之外，孤儿药的占比提升，新药审评时间下降。

图1：1985-2021年FDA CDER批准新药统计

表2：中国现代制药产业四个发展阶段

二级市场：以代表美国中小盘生物科技公司的标普生物科技精选指数（XBI）为例，在过去的十年内大部分时间段跑赢纳指等代表性的指数，足以说明行业长期以来存在超额收益率。在2015年至今，XBI经历了三次大回撤，每一次的回撤都超过30%。

表3：标普生物科技精选指数三次回撤情况

图4：2006-2022年XBI与纳斯达克综合指数对比情况

从细分行业来看，小分子的回报最高最稳定，其次为抗体药物，核酸药物刚得到验证，现有企业数量尚少，但回报都较好。基因治疗曾经出现过较高回报，但因技术路径尚未充分验证，而导致不太稳定。细胞治疗经历情绪过山车，部分年份高度繁荣，而近年来连续出现高额亏损情况。

表4：不同医药细分行业IPO及回报情况

3.2 中国一二级市场对医药行业总体生态的塑造历史

一级市场：国内医疗健康领域的投资趋势自2013年以来总体有所上升，2016年有过短期下降，此后维持上升，2022年以后，整个市场环境低迷，投资规模整体下降。从赛道来看，近年来，基因治疗、CXO、AI+制药、和免疫细胞治疗是融资的前四赛道。从投资阶段来看，“投早投小”开始成为趋势。

图5：2013-2022年我国医疗健康领域投资情况‍‍‍‍‍‍

图6：2000-2022年我国医药指数与A股走势情况

表5：我国生物医药指数四次下跌情况

从一级市场来看，美国仍然保持高热度，中国开始遇冷。从二级市场来看，中美目前都处于时间最长、幅度最高的回撤期。究其原因是越来越多的早期药企疯狂上市导致出现挤独木桥的情况越发激烈，叠加投资热度转冷，观望的资金增加，部分基金公司减少了对医药公司的投资。从长期来看，突破性生物技术是生物医药发展的主旋律，高科技、高壁垒的早期项目有望在资本“寒冬”中逆流而上。从回报上看，商业价值高的产品和技术才能带来稳定且较高的投资回报，例如小分子和抗体，新兴技术一方面要体现技术平台和治疗优势的创新，更重要的要有更广泛的临床落地场景，带来商业价值回报。

从2015年开始，国内医药行业经历了一系列由于新政颁发所引发的行业震荡。一致性评价和集采政策倒逼行业进行创新转型，药审改革、MAH制度、专利期限补偿等政策为国内医药企业构建良好的创新环境。从鼓励创新到鼓励有质量的源头创新，CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，倒逼行业低质量创新的出清。构建完善的审评框架，CDE及时颁布新兴热门技术指导原则，加强监管与指引，对于近年来较为热门的细胞和基因治疗，CDE在2021-2022年密集颁布了10项指导原则，及时规范行业标准。

创新技术水平提升，重点发展基因及细胞治疗、新型小分子药物、新型抗体药物、疫苗等领域。具体包括CAR-T、CAR-NK等免疫细胞治疗及基因治疗产品；反义寡核苷酸、小干扰RNA、PROTAC等新型技术平台；多功能抗体、GPCR抗体、ADC、长效或新给药途径的改良型产品；新冠病毒疫苗、疱疹疫苗、HPV疫苗、多联多价疫苗等产品。

强调产业链供应链建设，提升稳定性和竞争力。针对产业链的建设上，补齐产业链短板，完善政府采购、首台（套）、首批次等政策，支持专注细分领域、专业化水平高、创新能力强的专精特新“小巨人”企业发展。针对供应链的建设，规划指出，以基本药物、儿童药品、急抢救药品等为重点，完善易短缺药采购支付政策，调动企业生产积极性。

化药和生物药：机制创新、以临床价值为导向，鼓励向具有重大临床需求的领域发展，例如自身免疫性疾病、神经退行性疾病、呼吸系统疾病、耐药微生物感染等。

细胞和基因疗法：鼓励新靶点、新适应症的开发，规范监管，保障安全，从生产安全到临床安全，提高产业化制备技术，明确长期随访。

疫苗：支持新型病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，同时支持疫苗企业和重要原辅料、耗材等供应链保障水平。

行业现状：近年来，国内生物制药上游供应链备受关注，政策端鼓励支持，资本端热度不减，一批上游公司集中IPO，如泰坦科技、阿拉丁、义翘神州、诺唯赞等。传统化学药上游供应链国产发展相对成熟，生物药及CGT领域上游国内起步较晚，国产化率低。受下游增速利好，生物药及CGT领域上游需求显著提升，具备较大发展潜力。

表6：我国生物制药上游产品国产化率情况

行业趋势：与小分子类新药相比，重组蛋白/单抗类新药以及细胞基因治疗类产品，生产成本更高，下游降成本需求迫切拉动国产上游发展。一次性生物反应器成为下游客户的主流选择，关键技术壁垒在于膜材。集成化、规模化和连续生产化代表了上游设备的发展方向，CGT设备及原材料有望成为下一个需求热点。

行业现状：小分子创新药的获批数量占比以及市场销售占比正在逐年下降。早期小分子的研发热点为EGFR、JAK、CDK4/6等，随后研发热点转向KRAS、SHP2、FGFR4等，赛道竞争仍然激烈。新冠疫情下，随着默沙东和辉瑞新冠口服药获批上市，引发新冠小分子创新药研发热潮，国内超过10家公司在布局。

行业趋势：分子类型和多样性的增速减缓是制约小分子药发展的因素之一，组合化学和DNA编码化合物库可以缓解化合物库匮乏危机。AI逐渐渗入药物研发各个环节，提高研发效率。靶向“不可成药”蛋白，变构调节、蛋白质液-液相分离、PROTAC等技术出现。受益于慢病患者市场需求，改良型新药或迎来高速增长。重点关注新靶点及新技术平台（如LLPS等）、高壁垒的创新剂型（CNS、呼吸、肿瘤等领域）。

行业现状：目前尚未有产品上市，临床进展最快的是Arvinas的ARV-110和ARV-471，处于临床二期，处于临床一期的产品共有17款，其中国内有5款产品。Arvinas是行业标兵，产品进展最快，与辉瑞、拜尔、默沙东达成合作，总金额高达41亿美元。国内最早进入临床的是海思科，最有技术特点的是珃诺生物，开发了分子介导的CHAMP技术平台，并与辉瑞达成合作。从靶点上看，目前仍以已成药的ER、AR、BTK为主流。

表7：全球PROTAC药品研发代表企业及进展

研发痛点：分子量过大，不符合传统成药性规则；降解产物和脱靶带来的潜在副作用；耐药性；E3泛素连接酶较少；靶标受限；缺乏高通量评价方法。

行业趋势：采用新型递送系统解决渗透性问题，提高生物利用度，例如：前药、纳米粒子、抗体和肽等蛋白递送、核酸递送等。将临床治疗范围扩展至肿瘤学以外的疾病，例如应用PROTAC技术清除额颞叶痴呆患者来源的神经元细胞中的Tau蛋白，展现治疗神经退行性疾病的潜力。开发其它靶向胞内蛋白以外的PROTAC模式，例如LYTAC、AUTAC、ATTEC、AUTOTAC、CMA等。重点关注改善PROTAC成药性的技术（微型化PROTAC等）、未成药靶点的突破、创新型PROTAC模式。

行业现状：从已获批的产品来看，成熟靶点扎推，国内以PD-1为主。从临床在研管线上看，国内申报产品从fast fellow向first-in-class转型，2018年以前，主要围绕VEGF、PD-1、Her2等成熟靶点展开，2018年-2020年，更多的免疫检查点类靶点被关注，例如OX40、CD47、LAG-3，2021年，一些创新型靶点被开发，包括CGRP/CGRP受体、多个趋化因子受体、白介素类等。

行业趋势：从单抗到双抗、三抗等多抗领域发展，目前申报的双抗集中在免疫检验点双抗，如PD-(L)1双抗、CD47双抗、4-1BB双抗，CD3双抗等。纳米抗体是抗体药物新生赛道，国内进展最快的是康宁杰瑞的恩沃利单抗，已获批上市，该药是全球第一个皮下注射PD-(L)1抗体。抗体可与其它多种治疗方式融合，包括抗体+细胞（CAR-T、CAR-NK、CAR-M）、抗体+核酸（ARC）、抗体+小分子（ADC、RDC）、抗体+蛋白/多肽（双抗、抗体偶联细胞因子）。未来重点关注有足够差异化且具有较大临床价值的管线；新型抗体技术或与其他技术的融合，如RDC、ARC等。

图7：“抗体+”等多种融合治疗方式（华人抗体）

行业现状：ADC药物近年来进入爆发阶段，全球共有14款ADC药物获批上市，其中包括一款国产ADC（荣昌生物的维迪西妥单抗）。获批产品从血液瘤走向实体瘤，最有代表性的是第一三共的DS-8201。临床在研产品HER2、TROP2、CLDN-18.2靶点扎推严重，主要集中在经验证的成熟靶点上。据Insight数据库统计，全球ADC新药交易数量已达100项，累计金额高达340亿美元，其中共有8项交易总金额超过10亿美元，包括3项国产产品license out，代表国内ADC药物的研发实力已跃居国际前沿。

图8：2016-2022年全球ADC新药交易数量及金额情况

表8：全球交易金额超10亿美元的ADC新药交易情况

行业现状：相对于普通药品而言，疫苗行业研发周期长、投入大、壁垒高，玩家少。长期以来，全球疫苗市场呈现寡头垄断格局，葛兰素史克、赛诺菲、默沙东和辉瑞四家公司的疫苗产品占据全球90%以上的市场份额。国内疫苗市场仍处于初级阶段，进口厂商仍占据较大的市场份额。

表9：HPV、流感、肺炎疫苗行业现状情况‍‍‍

行业趋势：①结合疫苗的载体蛋白有待升级，国内载体蛋白的研制相对较为迟缓，部分制约了结合疫苗的发展。②病毒载体或可诱导体液+细胞+粘膜三重免疫，如康希诺的鼻喷新冠疫苗。③佐剂系统不断提升，增强免疫原性，发展空间广阔。④mRNA 生产周期短、免疫原性强，应用范围广阔。重点关注以病毒载体、核酸疫苗为代表的新型疫苗技术，待攻克的传染病（RSV、诺如病毒、疟原虫等）。

行业现状：CAR-T最成熟，已有8款产品（国内2款）上市，适应症均为血液瘤，国内大部分扎推在CD19和BCMA靶点上，BCMAb靶点临床进展最快的是驯鹿医疗和科济药业，均已提交NDA。TCR-T首先突破实体瘤适应症，已有1款产品获批（Kimmtrak），国内目前进度最快的是香雪制药，目前处于临床二期。CAR-NK安全性佳，成本低，国内有几家均已拿到IND。TIL可广谱抗实体瘤，但采样制备繁琐，尚未有产品上市，国内进展最快的是沙砾生物，已开始临床入组。

表10：全球细胞治疗药物研发及申报进展

行业痛点：已上市产品成本高，售价贵，渗透率低；制备时间长，患者健康状况难以满足治疗条件；现货型产品、实体瘤领域突破尚未取得良好疗效，仍面临诸多挑战。

行业趋势：寻找差异化靶点来突破适应症局限，实体瘤仍是重要攻克方向。开发现货通用型产品来突破商业化局限，目前UCAR-T、CAR-NK均有产品进入临床。

小核酸药物行业现状：目前已上市的14款小核酸药物中，86%用于治疗罕见的遗传性疾病，其中9款为ASO、4款为siRNA、1款为aptamer。国外企业中，Ionis是ASO药物的代表企业，56%的已上市ASO药物是由Ionis研发的。Alnylam是siRNA药物的龙头企业，其核心优势是GalNac递送平台，已上市的4款siRNA药物均由Alnylam研发。我国小核酸药物的研发起步比国外晚10年，代表企业有圣诺制药、瑞博生物、中美瑞康、佑嘉生物等，其产品大多处于临床早期或临床前阶段。

表11：全球小核酸药物研发及申报进展

mRNA药物行业现状：目前已上市的3款产品，均为新冠疫苗。临床管线中，肿瘤管线最多，进展最快的处于临床Ⅱ期，适应症涉及黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌等。其他传染病管线，如流感疫苗、RSV疫苗等，进展最快的是Moderna，流感和RSV管线均已进入三期。

行业痛点：递送技术是最关键的挑战，目前得到成功验证的递送系统以GalNAc、LNP技术为主，均为肝靶向，但相关专利均在国外企业手中。序列优化和化学修饰，目前mRNA常用的修饰手段—N1-甲基假尿苷，需要经专利许可。核酸药物的生产难度大，CMC要求高，生产过程涉及的步骤较多，在各环节上均存在较高的技术壁垒。

行业趋势：递送系统优化，靶向肝外递送。适应症扩展至慢病、肿瘤及蛋白替代等领域。未来随着核酸药物的逐步落地，上游供应链（包括CDMO）的需求将大幅增加。重点关注拥有自主知识产权的递送技术平台、大病种适应症（除新冠以外的传染病领域、肿瘤领域以及慢病领域）、上游产业链（核酸CDMO、国产替代的设备和原料）。

行业现状：截止目前，FDA已批准4款基因疗法上市，并有7款产品已经提交BLA或准备提交BLA阶段，大多数为基于AAV载体或LV载体的基因增补技术，适应症多为罕见病。国内基因治疗管线整体进展较慢，除纽福斯外（2022年9月Ⅲ期入组），多处于临床Ⅰ期，适应症集中于眼科遗传病及血友病。

研发痛点：适应症以罕见病为主，主要包括SMA、β-地中海贫血、A/B型血友病、遗传性眼科疾病等。主要采用AVV、LV等病毒转导，成本较高，病毒载体占1/3成本。基因编辑技术存在脱靶效应引发的安全性问题。由于罕见病患者基数少以及基因治疗高昂的定价，商业化存在困境。潜在致癌风险及肝脏毒性是关注度较高的问题。

行业趋势：基因表达盒工程和衣壳工程，提高递送载体安全性、有效性、耐久性。改造Cas蛋白或sgRNA序列降低脱靶概率。适应症从罕见病拓展至常见病，比如wAMD，高胆固醇血症，以及乙肝。重点关注更利于商业化落地的技术平台、罕见病之外的适应症（慢性病、眼科等）。

短期投资逻辑：寻找3-5年内确定性机会，挖掘商业化价值高的产品和技术。寻找差异化的产品管线，在临床使用上具备真实的差异化场景、差异化优势，核心在于商业价值的判断。另外，生物制药上游具备确定的国产替代趋势，预计未来2-3年内将会爆发，设备端和耗材端均存在投资机会。

长期投资逻辑：对标美国市场，以突破性生物技术为核心。回顾历史，生物技术的颠覆性突破往往会带来行业的蓬勃发展。未来随着人工智能与生物学的交织、数据的积累与计算能力的提升、基础医学的转化，将会有更多的新兴技术出现，存在大量的投资机会，但往往新的技术存在较大的不确定性，风险性较高，建议早期布局，投资前移。

机会较多、趋势向上的细分领域重点布局：重点关注GCT、核酸药物、ADC、PROTAC、上游供应链等领域。一方面考量技术的领先性、临床可及性，另一方面关注核心关注创始团队的临床和申报经验。

机会相对较少的细分领域寻找具有确定性机会高的标的布局：对于发展较为成熟的小分子创新药、抗体药、疫苗等，核心关注产品的差异化优势及应用场景，评估商业价值。另外疫苗领域的新技术平台、新佐剂类型、新适应症是重点关注方向。