CAR-T细胞疗法是免疫治疗中引人注目的一支。自Eshhar首次将CAR设计引入到T细胞中并在卵巢癌、肾癌、淋巴瘤以及神经母细胞瘤中取得不错的治疗反应后，CAR-T细胞疗法正式进入人们的视野，此后共刺激受体的加入使得CAR-T细胞疗法在临床上崭露头角，并最终成为21世纪耀眼的抗癌疗法之一。 针对如此重大的科研进展，中国同样在不断实现弯道超越。自2013年中国开展了首个CD20-CAR-T细胞疗法临床试验以来，中国CAR-T细胞治疗技术发展突飞猛进，此后不到8年，中国就迎来了首款CAR-T细胞疗法上市。在2022年末，我们一起回顾下中国CAR-T细胞疗法的过去、现在以及未来，看看中国CAR-T细胞现状，取得的突破性进展，以及未来发展面临的挑战。 该文章报道封面 | 图片来源：《柳叶刀·血液学》杂志官网 中国CAR-T细胞疗法临床试验总览 截止2021年11月15日，中国的CAR-T细胞疗法临床试验注册项目已经达到了714项，其中在中国临床试验中心（CDE）注册的临床试验项目共计有204项；正在进行的临床试验项目有320项，大多数（70%）处于1期或者1/2期的临床试验阶段。CAR-T细胞疗法的研发中心主要位于中国的东部沿海经济城市，包括北京（84项）、广东（65项）、浙江（65项）、江苏（59项）以及上海（54项）。 中国CAR-T细胞临床试验项目年份对比，中国CAR-T细胞疗法研发地域以及临床试验分期数据图 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 与全球CAR-T细胞疗法的应用分布类似，中国的CAR-T细胞疗法主要针对血液系统恶性肿瘤，尤其是B细胞系恶性肿瘤。除了血液恶性肿瘤之外，中国也在积极探索其他的临床研究，有119项CAR-T细胞临床试验应用于肝癌、胰腺癌和脑癌等实体肿瘤治疗。 在癌症治疗领域之外，中国CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病（包括红斑狼疮、硬皮病、肾炎、干燥综合征、视神经脊髓炎谱系障碍等）、传染性疾病（艾滋病、EB病毒以及新冠病毒）以及罕见血液疾病PHEMS综合征等疾病领域也进行了开拓性的临床研究，并取得了不错的治疗进展。 中国CAR-T细胞疗法在临床治疗中的应用，除了癌症治疗之外，也在其他多种疾病治疗中进行了探索 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 时至今日，中美两国已经成为全球范围内最大的两个CAR-T细胞疗法研发中心，并且中国的临床试验项目数量已经超越美国，中国成为世界上CAR-T细胞疗法在研临床试验数据最多的国家；中国目前已经接受了32家中国生物制药公司提交的73个CAR-T细胞疗法临床治疗药物申请。截至2022年底，中国已经有2款CAR-T细胞疗法获批上市用于临床治疗。 CAR-T细胞疗法蓬勃发展的关键驱动因素 规范化管理推动细胞疗法的蓬勃发展。在《中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要（2016~2020）》中，明确提出扩大基因组学和其他生物技术在生物医学研究领域的应用；随后2016年11月29日《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中，明确强调希望加快包括细胞治疗在内的生物技术产业的创新和发展。此后国家药品监督管理局（NMPA）正式将细胞治疗产品定义药物按照相应进行上市，推动了细胞治疗产品的商业化。 此后NMPA于2017年底发布了更为详细的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）；2019年，经过NMPA协商，中华人民共和国国家卫生健康委员会发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，允许通过医疗单位在提交药品审理前以临床前研究获取数据支撑药物注册（即常说的“双轨制”），加快了中国细胞治疗产品的开发。（推荐阅读：中国基因疗法和细胞疗法发展现状如何？双轨制下的蓬勃发展） 除了政策扶持外，大量资金的投入也促进了CAR-T细胞治疗行业的发展。香港证交所允许生物技术公司在实现盈利前满足特定条件下可以上市；中国A股在2019年开创了科创板北京证券交易所也鼓励和允许未盈利科技公司上市。这些开放性的政策都推动了细胞治疗公司的发展，让这些创新型的公司有了主要的融资渠道。 从2018年到2021年，中国细胞治疗公司累计筹集了237亿美元的资金，复合年增长率为45%。在足够的研究资金的支持下，中国的细胞治疗公司发展迅速；与美国研究机构申请并占据大多数专利相比，中国CAR-T细胞疗法相关专利申请数量最多的前10位公司中有9家是私营公司。 中国CAR-T细胞治疗行业的资金支持和企业发展 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 不得不提到的一点是，中国有着14亿人口，在过去的15年间，中国患者对临床试验的了解和接受度不断增加，愿意参与到临床试验的患者的数量也不断增加。临床试验的加速发展促进了药物研发进度和上市流程。 资金、人员、政策以及临床试验的参与度共同推动了中国CAR-T细胞疗法的飞速发展，那么在这飞速发展的时段里，中国CAR-T细胞疗法也迎来了多项研究突破。 血液肿瘤再进一步：双靶点CAR-T疗法显神威 在癌症治疗领域，一方面，需要积极探索新的癌症治疗靶点；另一方面，需要防止癌症患者出现治疗后靶点丢失进而导致复发，中国在这两方面都取得了不错的进展。 在过去的2018年~2021年间，中国探索并开发了用于癌症治疗的CD5和CD7治疗靶点；为防止治疗后靶点丢失，中国突破性地开发出双靶点CAR-T细胞疗法，通过针对癌细胞的两个靶点进行靶向可以更加精准的靶向癌细胞，有效防止抗原丢失带来的癌症复发，并在多种晚期血液癌症治疗中取得了突破： 在一项BCMA-CD38-CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性骨髓瘤患者的临床试验中，23例接受治疗的患者中有20例获得了临床反应，患者的总体缓解率更高，严格完全缓解持续时间更长； 另外一项CD20-CD19-CAR-T细胞疗法治疗复发或者难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者治疗中，接受治疗的25名患者中有21例获得了完全缓解，完全缓解率超过大多数单靶点CAR-T细胞疗法； 在一项急性髓系白血病临床试验中，接受创新性的CLLL-CD33-CAR-T细胞疗法的9名患者中，有7名患者出现了完全缓解。 中国CAR-T细胞疗法在血液系统癌症治疗靶点的探索 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 迈进实体瘤：CAR-T细胞疗法多点开发 说完了血液肿瘤，我们再来看看中国CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的研究进展。尽管全球范围内尚没有针对实体瘤治疗的CAR-T细胞疗法上市，但是世界各国均在此领域不断积极探索和研究，其中中国也取得了多项研究进展突破。 中国CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗靶点的探索 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 全球首个针对GPC3-CAR-T细胞治疗肝癌项目 在实体瘤治疗领域，中国取得了多个CAR-T细胞疗法的“世界第一”，其中就包括全球第一个针对GPC3-CAR-T细胞疗法的临床试验。在本次治疗中，2个GPC3表达阳性的晚期肝癌患者接受了治疗，治疗后患者出现了部分缓解，而且总体平均生存时间显著延长。 全球首个进入确认性2期临床试验的CAR-T细胞疗法 中国在胃肠道肿瘤中也取得了突破性进展，包括在全球范围内首个进入2期确认性临床试验的针对Claudin 18.2-CAR-T细胞疗法，针对胃肠道肿瘤实现了突破，接受治疗的患者取得了良好的治疗效果。 第一个针对人体胶质母细胞瘤的CAR-T细胞疗法实验 中国在脑细胞瘤治疗领域也取得了进展。针对epha2重定向的CAR-T细胞疗法已经完成了首个针对复发性胶质母细胞瘤的人体临床试验。 中国还完成了世界上第一个通过CRISPR技术编辑T细胞PD-1通路以用于转移性非小细胞肺癌的临床试验。 而在这些临床研究之外，中国的多项CAR-T细胞疗法的临床前研究在乳腺癌、甲状腺癌等治疗领域也取得了不错的进展。 在癌症治疗之外，中国研究团队也在积极尝试其他疾病治疗领域的探索，例如用于治疗系统性红斑狼疮的抗CD19-BCMA-CAR-T细胞疗法，用于治疗艾滋病的HIV-LGP120的CAR-T细胞疗法。毫无疑问，这些研究拓宽了CAR-T细胞治疗的可能应用范围，有助于加速细胞治疗进一步发展。 随着CAR-T细胞疗法临床试验的开展，人们逐渐意识到了CAR-T细胞疗法在不同疾病中的治疗潜力，而如何提升CAR-T细胞疗法的有效性和安全性成了全世界范围内科学家们探索的方向。其中，中国科学家们做出了不少贡献。 提升CAR-T细胞疗法之路：增强CAR基础功能 CAR技术的基础改进是提升CAR-T细胞疗法治疗效果的一个可靠途径。在这方面中国科学家探索了多种路径。 首先，则是设计具有第三代共刺激信号的CAR技术。在一项研究中，中国研究人员设计了新结构域的第三代CAR，增强了CAR-T细胞抗白血病的效果，还直接根除了髓外白血病细胞。 增强CAR-T细胞治疗效果的中国探索的几个重要路径 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 其次，则是改善CAR-T细胞避免受到免疫检查点的抑制而降低治疗活性。使用CRISPR技术阻断PD-1/PD-L1通路，可以增强CAR-T细胞的抗免疫抑制能力和抑制肿瘤生长的能力。 第三种改进则是通过其他生物修饰来增加CAR-T细胞的抗肿瘤特性，比如通过纳米光敏材料破坏肿瘤微环境的物理屏障；通过阻断CAR-T细胞的泛素化使其产生更强的抗肿瘤作用以及持续活性。 第四个提升疗效的改进措施为改善CAR-T细胞疗法的联合用药策略，和放化疗药物、靶向药物等联合使用。在一项小鼠临床试验模型中，CAR-T细胞疗法联合索拉非尼治疗肝细胞癌小鼠，成功延长了小鼠的存活时间。 第五个改进则是探索出了新的细胞体外培养方案。比如通过IL-7和IL-15可以选择性扩增幼稚T细胞和中央记忆T细胞，这使得培养出来的CAR-T细胞有更好的增殖特性，以及更优越的抗肿瘤活性；再比如在一项突破性的研究中，中国团队直接将CAR-T细胞的制备时间从2周左右缩短到1天，并且在抗肿瘤方面也体现出了良好的安全性和治疗效果。 第六个则是通过“鸡尾酒疗法”改善CAR-T细胞治疗效果。在一项试验中，通过连续输注CD19-CAR-T细胞和CD22-CAR-T细胞，成功提高了复发或者难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者的长期缓解率，而且可以通过防止抗原逃逸延长CAR-T细胞长期缓解的持久性；在另外一项研究中，初步证实同时输注CD19-CAR-T细胞和BCMA-CAR-T细胞可以有效治疗复发或者难治性多发骨髓瘤患者。 提升CAR-T细胞疗法之路：实现CAR-T细胞精准调节 提升CAR-T细胞疗法，不仅要提升治疗效果，还需要降低CAR-T细胞疗法治疗后的副作用，而严重的不良反应事件是阻碍CAR-T细胞疗法广泛应用的重要因素之一，在这方面中国进行了多项研究探索，其中精准调节和控制CAR-T细胞活性就是重点探究路径之一。 在CAR-T细胞上安装“开关”是一个常见的策略，引入抗体或者小分子可以实现CAR-T细胞功能的精确开启和关闭。在一项研究中，中国研究人员设计了一种FITC-HM-3的双功能分子，不仅可以提升CAR-T细胞识别和分辨癌细胞以及正常细胞的能力，还可以控制CAR-T细胞的活性和细胞杀伤作用；在另一项研究中，研究人员使用TITC-叶酸的偶联物设计了一个中间开关，可以增加或者降低CAR-T细胞在肺癌治疗中的杀伤作用。 通过给CAR-T细胞装上开关以控制其杀伤作用，实现精准调控可以有效降低副作用的发生 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 除此之外，在CAR-T细胞中加入“自杀开关”也是一个常见的选择。在一项研究中，研究人员将搭载iCasp9自杀的基因导入到CAR-T细胞中，使得研究人员可以消除异常激活的CAR-T细胞；另一项研究中，研究人员将带有RQR8的自杀基因导入到了CAR-T细胞中，以实现对CAR-T细胞激活的控制。总而言之，对CAR-T细胞进行精确调控是中国下一代CAR-T细胞设计的重要发展方向之一。 提升CAR-T细胞疗法的有效性和安全性之后，需要探索的是如何让更多人可以接触到CAR-T细胞疗法。自体CAR-T细胞疗法是定制化医疗服务，价格昂贵、很难规模化生产。为了有效地扩大适应范围，就不得不面对新的挑战。那么在扩大其适用范围降低成本上面，中国又有了哪些创新之举呢？首先，我们需要了解已上市的多款CAR-T细胞疗法制备采取自体T细胞制备的缺点。 自体CAR-T细胞疗法的挑战 已经获批上市的CAR-T细胞疗法均是采用自体T细胞，采用自体T细胞的好处之一是自体细胞可以避免出现自身的免疫排斥，但是从患者自身提取T细胞是个性化的药品制备流程，这对于药物商品化来说存在多项挑战： 首先，部分患者难以产生足够的、高质量可以用来扩增的自体T细胞，尤其是经历过大量预处理化疗的患者； 其次，从患者自身提取T细胞是高度个性化的治疗方式，限制了药物的大规模生产，使得制备价格高昂； 最后，需要现取现制备，约需要1~2周的时间，很多危重症患者可能没有足够的时间等待药物制备完成。 由于以上的种种挑战，CAR-T细胞疗法可及性降低，由此带来的最直观的体现就是CAR-T细胞疗法高昂的价格：目前国外上市的CAR-T细胞疗法定价均超过200万；在中国上市的两款CAR-T细胞疗法的定价也超过了100万，很显然这样的价格对大多数人都是难以接受的。 于是人们开始探索降低CAR-T细胞疗法成本可以使其大量制备的新型CAR-T细胞治疗技术，由此，诞生了一项新的技术：异体CAR-T细胞治疗技术。 中国异体CAR-T细胞疗法的探索之路 异体CAR-T细胞疗法，简单来说是通过从健康供体体内分离并提取出合格的T细胞或者通过干细胞诱导分化出功能性T细胞，以解决CAR-T细胞制备原材料的问题，并且可以提前大规模制备，降低成本的同时降低治疗前所需要的时间，这种供体来源的CAR-T细胞疗法被称为通用型CAR-T细胞（UCAR-T）疗法，中国在这方面取得了不错的进展。 UCAR-T细胞疗法 在一项一期临床试验中，6例复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者，有5例(83%)患者在UCAR-T细胞治疗后28天出现完全缓解，其中1例患者出现了3级细胞因子释放综合征。在另一项研究针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的临床试验中，6名患者接受治疗后有5名患者接受治疗后缓解。 UCAR-T细胞疗法构造 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 由于患者输注的T细胞并非来源于患者自身，因此免疫系统可能会对这些免疫细胞产生排斥反应从而导致患者出现移植物抗宿主病（GVHD），而GVHD是阻碍UCAR-T细胞广泛应用的主要挑战之一；而上面两项中国研究都对UCAR-T细胞进行了处理，患者均未出现GVHD，在安全性上有了进一步提升。 多能干细胞来源细胞疗法 除了从现有的供体来源获取细胞，还可以通过对诱导多能干细胞（iPSCs）或者胚胎干细胞进行基因编辑从而诱导分化出对应的具有功能性的免疫细胞，进而用以制备对应的CAR-T细胞。 从健康供体中获取对应的细胞诱导分化产生IPSC细胞，再进一步诱导分化产生对应的免疫细胞，可以用于生产CAR-T细胞、TCR-T细胞、CAR-NK细胞等细胞疗法 | 图片来源：CAR T-cell therapies in China: rapid evolution and a bright future 在iPSCs衍生的免疫细胞疗法开发中，中国学者取得了稳步发展。在一项研究中，中国研究团队开发出了一个全新的两步诱导法，可以将iPSCs直接诱导分化出对应的功能性T细胞，在随后制备的CAR-T细胞实验中证实这种诱导产生的T细胞具有和正常细胞相同的、可以诱导产生免疫反应的完整功能。 中国力量：探寻更安全、更有效、更便宜CAR-T细胞疗法 中国的经济和社会发展促进了生物技术创新和研究进步，医疗保健系统的完善以及政府新政策的鼓励推动了细胞治疗技术从实验室走向临床。而随着科学研究和临床试验的进展，中国的CAR-T细胞疗法在改善靶点选择、增强治疗效果、精确调控CAR-T细胞、合成生物学以及探索通用型CAR-T细胞疗法的道路上，都取得了不俗的进展。 我们有理由期待在不久的将来，中国CAR-T细胞疗法的不断创新不仅有望提升免疫细胞疗法在国内的临床应用，还将造福全球的癌症患者。
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