外泌体行业分析报告

外泌体（exosomes）是一种能被机体内大多数细胞分泌的微小囊泡，具有脂质双层膜，直径大约为30-150nm，是纯天然的纳米颗粒。2013年美国科学家JamesE.Rothman、RandyW.Schekman及德国科学家ThomasC.Südho，因发现并阐释细胞囊泡运输系统及其调控机制，共同获得2013年诺贝尔生理医学奖，外泌体开始引发学术和产业界关注。

外泌体特殊的结构、多样且大量的活性生物分子和天然形成机制，决定了其多元化的临床价值。因此，外泌体在肿瘤治疗、细胞替代治疗、再生医学、药物载体、科研模型等方面显示了巨大应用潜力。

“十四五规划”指出，“十四五”期间要推动医药工业创新转型，加大对医药创新企业的支持和帮助。随着我国加入国际ICH、MAH和出台的一系列关于创新药政策以及资本的助力，国产创新药产业进入了快车道，外泌体载药和利用外泌体技术诊断和治疗的企业数量在爆发性增长。本文内容包括创新药领域概况、外泌体及其平台技术、研发现状和行业内公司融资情况，旨在对外泌体的发展趋势和资本关注情况做研究分析。

2021年中国三大终端药品销售额达17747亿元，较2020年增加了1310亿元，同比增长7.97%。

图1：2014-2021年中国三大终端药品销售总额统计

资料来源：米内网，泰山汇整理

我国医药市场长期以仿制药和专利过期原研药为主，而创新药则长期处于研发投入少、获批上市品类少、销售基数低的状况，因此随着2015年医改后各类创新药持续获批，带来营收持续增长。

图2：2018-2020中国医院渠道药品结构

资料来源：IQVIA，泰山汇整理

2020年国内市场创新药占比已经从2018年的5%提升至8%，但原研药整体销售占比不足30%；而美国、日本、德国等发达国家原研药销售占比超过了50%，其中美国更是接近80%。

图3：2009-2017美国药品结构

资料来源：Frost&Sullivan、IQVIA  泰山汇整理

从国内医改后获批的国产一类新药来看，2021年销售额已经达到263.2亿元，同比增长52.5%，更是2017年该类新药销售额的1133倍。

图4：2016年后获批的国产1类新药销售额

资料来源：Insight数据库、米内网，泰山汇整理

2015年后，随着加入国际ICH、MAH、优先审评等一系列国内新药审评政策的逐步落地和资本的推动，国产创新药研发进入快车道。国产创新药临床申请数逐年增高，2021国产创新药IND数量同比增长104%。

图5：2016-2021创新药IND数量

资料来源：Insight数据库， 泰山汇整理

同时，国产创新药也进入上市收获期，2021年国产创新药（不含中药、疫苗）共上市44个，同比增长175.0%。2021年获批的国产创新药总数已经超过前五年的总和。具体来说，2021年获批上市国产1类新药共32个，同比增长128.6%，2类新药12个，同比增长500.0%。

2022年1月30日，工业和信息化部、国家发展改革委、科技部等九部门联合发布《“十四五”医药工业发展规化》。提出“十四五”期间推动医药工业创新转型、实现高质量发展的重要任务，也进一步提出了我国创新药的发展方向。

创新药领域，“十四五”医药工业规化中，重点关注创新驱动转型、实现产业高质量发展。针对我国创新药行业现存的原始创新能力不足、产学研医创新体制机制待完善；产业生态未形成，产业集中度不高等问题着重强调，引导生物和化学创新药向临床急缺的、新靶点、新机制、新技术等方向研发。

图6：2016-2021国产创新药上市情况

资料来源：Insight数据库，泰山汇整理

创新药的行业特点是高风险、高投入、长周期、高回报。

药物研发遵循一个经典过程，包括靶点验证、化合物筛选、药物优化、临床前疗效和毒性测试、临床I期试验（安全性和药代动力学）、II期试验（在小量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），以及III期试验（在大量患者群体中试验剂量/疗效/毒性），最后获得监管机构的批准上市使用。

过去十年，药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。数据由全球规模最大的生物技术行业组织之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa PharmaIntelligence、QLS联合发布，研究数据涵盖了过去十年（2011年-2020年）在9704个药物临床开发项目中发生的12728个处于过渡阶段的项目，这些研究涉及1779家公司。

1期临床到2期临床的成功率为52.0%(n=4414)，相对较高，原因之一是该阶段主要测试药物的安全性，不依赖于候选药物的有效性。与以往药物开发阶段转化成功率的研究一致，2期临床到3期临床的成功率在四个阶段中最低，为28.9%(n=4933)，这是因为2期临床不仅是首次在人体中进行概念性验证试验，也是决定临床试验是否继续的关键节点。3期临床到提交新药上市申请(NDA)/生物制品许可申请（BLA）的成功率为57.8%（n=1928)。在四个开发阶段中，转化成功率最高的是从递交NDA/BLA到获得FDA批准的阶段，为90.6%(n=1453)。

图7：各临床阶段研发成功率

数据来源：公开资料，泰山汇整理

药物从1期临床到最后获得监管批准平均需要10.5年。其中，1期临床到2期临床平均需要2.3年，2期临床到3期临床平均需要3.6年，3期临床到递交上市申请平均需要3.3年，递交上市申请到获得批准平均需要1.3年。

从2011年至2021年的10年时间里，恒瑞一共获得了国家药品监督管理局10款新药的上市批准。其中8款可查询到首次获批前研发费用投入，每款平均研发费用大约在3亿元人民币左右。由于原创性、创新性更高，全球药企研发出1个新药实际花费为8.73亿美金。

图8：各临床阶段研发时间周期（年）

数据来源：公开资料，泰山汇整理

（1）中小BioTech企业快速发展：中小BioTech起源于特定领域的创新生物技术，或前沿的科研成果，创始人一般为高校或者研究机构的科学家。企业有其专注的疾病领域，重视创新研发。中小BioTech公司规模小，所需要承担的风险小，且实际决策者多为研发人员，一般会以研发项目推进为首要原则，立项上也更大胆激进，更有可能做出firstinclass产品和技术。由于研发效率高，项目管线少，推进速度快，很多前沿的突破性的科学技术专利诞生于中小BioTech企业。这些BioTech企业往往都有属于自己的技术专利和特定的疾病领域，并在此深耕。制药巨头在自主研发时，不得不面对专利壁垒。

（2）由微创新走向真创新：目前国内的创新药研发多选择国外成熟的、安全边际高、市场潜力大的靶点，这导致国产创新药研发靶点扎堆现象。这些创新药集中上市后又将面临药企、医保、患者之间的博弈。目前国内创新药研发还是集中在Fast-follow的模式，具备First-in-class模式的药企寥寥无几。企业研发靶点前移，增强原始创新性，探索新药物形式和新技术，是未来的发展趋势，但是研发风险也会相应增加。

（3）更多新技术涌现，创新迭代更新加速：化药和生物药不断迭代、基因和细胞药物崭露头角，全球创新药进入新的阶段。从底层技术到临床设计，原始创新时代来临。

外泌体是指包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡(30-150nm)，所有细胞类型均可分泌外泌体。当其由宿主细胞被分泌到受体细胞中时，外泌体可通过其携带的蛋白质、核酸、脂类等来调节受体细胞的生物学活性，介导细胞间的通讯。外泌体的发现科学家在2013年获得诺贝尔奖。

外泌体模式图

外泌体电镜图

近几年，基础科研领域有关外泌体的载药、诊断、预后监测、免疫疗法等方向的论文发表数量呈近爆炸式增长，平均每年外泌体相关论文都在3000篇以上，2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标达到两千余项。

图9：外泌体领域发表论文数量的增长

数据来源：PubMed、智银医药资料库

泰山汇整理

近年来外泌体领域的初创企业数量和规模不断增长，全球有近50家企业“同台竞技”。由于外泌体的标志物并不明确等原因，外泌体诊断领域发展地相对缓慢。大多企业选择布局进展更快的外泌体载药或者外泌体药物开发领域，成功的几率会更大些。

图10：全球外泌体相关企业在各细分领域布局业务情况

资料来源：动脉网，泰山汇整理

全球外泌体相关企业近1/3布局外泌体诊断业务；超过2/3布局外泌体治疗。集中布局在肿瘤、脑部疾病、疫苗开发、基因治疗/罕见病四大领域。

图11：外泌体主要布局疾病领域

资料来源：动脉网，泰山汇整理

表1：2021年外泌体领域完成融资的国外公司

资料来源：公开资料，泰山汇整理

外泌体领域的产业转化研究，国外已经发展很多年，目前已有一些突破性的成果和技术相对成熟的公司。但国内利用外泌体的治疗市场处于起步阶段，国内外在外泌体的产业化研究方面至少相差5年时间。着力于解决制约外泌体产业发展的关键问题，如外泌体的靶向性递送，分离纯化，载药效率、制剂等问题，完成这些基础性问题的突破才可能实现产业上的突破，在全球外泌体市场中占得更多份额。

据不完全统计，目前国内外泌体相关企业主要包括12家。除两家（青莲百奥、恩赛尔生物）主要从事外泌体分离提纯及检测服务的企业；另外包括6家开发外泌体载药平台及药物的企业，4家专注在外泌体诊断业务的企业，1家兼开发外泌体药物和诊断业务的企业（微纳核酸生物）。

表2：国内外泌体相关企业

资料来源：公开资料，泰山汇整理

其中，在近几年对外公布融资情况的包括艾赛生物、贝格尔生物、恩泽康泰以及唯思尔康4家公司。恩泽康泰、唯思尔康两家公司尤受资本青睐，分别于今年获得近亿元融资。

表3：国内外泌体企业最新融资情况

资料来源：公开资料，泰山汇整理

5.1天然外泌体药代动力学检测困难

天然外泌体属于细胞分泌的天然物质，因此现有技术手段难以将天然外泌体药物与动物体内外泌体区分，或用特异性标记物标记，进行药代动力学检测。

5.2外泌体药物相关标准不完善

目前国内尚未有外泌体药物进入临床试验阶段，国际上外泌体药物进入临床阶段也为数不多，大多处于临床前研发阶段。因此行业标准不完善，CDE尚未出台相关技术指导原则。国内仅2021年12月15日由中国整形美容协会发布了《再生医学外泌体技术在皮肤医美领域的应用》团体标准、2021年由多大学联合发布的《人多能干细胞来源的小细胞外囊泡》团体标准征求意见稿，药物指导性不足，同时权威性也不足。因此国内外泌体药物在进入临床阶段可能会存在大量与CDE的沟通成本及IND申报材料和内容的修改。

5.3缺乏权威第三方检测专业机构

根据CDE指导原则，药物在申报IND时，应经过专业第三方检测机构符合检验合格。但目前中国食品药品检定研究院及其他专业检测机构尚未对外泌体检验检测建立标准。

通过细胞培养和外泌体收集，可以有效减低收集的外泌体中杂蛋白和非特异性外泌体的含量，增加干细胞外泌体的产量。国典医药已经研发了针对不同细胞类型iPSC、神经祖细胞（NPC）、表皮祖细胞（EPC）的分泌诱导体系，与非诱导体系相比外泌体分泌量提升10倍以上达到数十ug/ml上清。

外泌体在科研方面可采用超速离心法、过滤离心、密度梯度离心法、免疫磁珠法等多种方法分离纯化，但科研方法在规模放大和未来规模化生产阶段由于成本、效率问题并不适用。

据了解，国典医药自主研发了澄清过滤-无菌过滤-切向流过滤-分子筛层析的分离纯化体系，可实现15L/批次的中试体量体系，并可在原有条件下进一步放大形成50L/批次体系。并形成了电镜结构检测、流式细胞仪浓度粒径检测、WB标志物检测的外泌体质控体系。

利用基因工程技术对外泌体膜蛋白和内含物进行改造，是外泌体具备靶向性并传递特定物质。

通过相应改造，可以实现低分子量跨膜蛋白完成高效的装载效率，目前跨膜蛋白可以实现单靶点、双靶点以及外泌体内侧和外侧的偶联。

近年来，外泌体已经成为一种新型的药物递送的载体引起了人们的关注，其可以用来递送核酸、蛋白质和小分子药物等。作为运送载体，外泌体将其有效载荷运送到靶细胞或组织，并减少MPS介导的清除。