上海明聚生物|CD19靶向嵌合抗原受体T细胞治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的I期开放、单臂研究

一、试验目的：评价JWCAR029治疗复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的儿童及年轻成人受试者的安全性、耐受性、PK、确定II期推荐剂量（RP2D）和/或最大耐受剂量（MTD）。

    适应症:复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病

    伦理:中国医学科学院血液病医院伦理委员会

四、剂量方案：

    剂量探索将遵循3+3剂量探索方案，计划评价4个剂量水平，分别为：0.10×10^6 CAR+T细胞/kg、0.3×10^6 CAR+T细胞/kg、0.75×10^6 CAR+T细胞/kg和1.0×10^6 CAR+T细胞/kg，选择一个或多个安全性可接受且抗肿瘤活性较好的剂量水平作为推荐剂量，之后停止剂量探索。 在确定RP2D的剂量后此剂量组将入组至少10例可评估受试者，故预计样本量为10-28例。剂量限制性毒性（DLT）不可评估的受试者将被替换，假设大约15%的受试者可能因各种原因无法评估DLT，预计入组样本量大约为12-33例受试者。

    1.年龄30周岁以下（含界值），且体重≥10公斤

    2.签署知情同意书。≥18岁由患者本人签署知情同意书并注明日期；对于不具有完全民事行为能力的患者，其监护人必须获得知情并签署相应的知情同意书并注明日期，患者本人可根据具体情况获得其适用的知情

    3.复发或难治性（r/r）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），定义为按照骨髓形态学标准，骨髓中原始及幼稚淋巴细胞≥5%，且符合以下条件之一的: 1) ≥2次复发患者 2) 难治：患者在首次完全缓解后

    4.Karnofsky（年龄≥16岁）或Lansky（年龄60

    5.充足的器官功能：1) 筛选及治疗前评估时淋巴细胞绝对计数（ALC）≥100/μL，白细胞分离时CD3+ T细胞绝对计数≥150/μL，血红蛋白≥70g/L，血小板计数≥20,000/μL 2) 肾功能：基于年龄/性别的血清肌酐标准如下表所示 血清肌酐最大值（mg/dL） 年龄 男 女 1个月至6个月 0.4 0.4 6个月至1岁 0.5 0.5 1至2岁（不含） 0.6 0.6 2至6岁（不含） 0.8 0.8 6至10岁（不含） 1.0 1.0 10至13岁（不含） 1.2 1.2 13至16岁（不含） 1.5 1.4 16岁及以上 1.7 1.4 若患者估算的肾小球滤过率eGFR>70 mL/min/1.73 m2, 无论是否满足上述血清肌酐值要求均认为肾功能合格。3) 肝功能，定义为：a. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN b. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN c. 总胆红素

    6.血管通路足以进行白细胞分离

    7.预计生存时间大于3个月

    8.除脱发和周围神经病变外，由于既往治疗引起的任何非血液学毒性须恢复到≤1级

    9.具有生育能力的女性（所有生理上能怀孕的女性受试者）必须同意在JWCAR029输注后使用高效避孕方法1年；伴侣具有生育能力的男性受试者必须同意在JWCAR029输注后使用有效的屏障避孕方法1年

    1.血病中枢神经系统受累且存在活动性中枢神经病变和显著的神经系统退化表现，或根据NCCN指南评估的中枢神经系统CNS-2/CNS-3级的受试者（由于穿刺损伤而被评为CNS-2级的受试者可以入组）

    2.现有或既往发生过有临床显著意义的中枢神经系统病变，例如癫痫、痫性发作、瘫痪、失语、脑水肿、脑卒中、严重脑损伤、痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病等。    

    3.伴有出唐氏综合征以外的其他遗传综合征的患者。

    4.Burkitt淋巴瘤患者

    5.在入组前至少2年内有除B-ALL以外的其它恶性肿瘤病史（以下条件可不受2年限制：非黑色素瘤皮肤癌、完全切除的I期低复发可能性的肿瘤、治疗后的局限期前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌、或PAP涂片显示鳞状上皮内病变）

    6.筛选时受试者存在：1) 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（无论是否存在乙型肝炎病毒DNA拷贝数增加） 2) 乙肝核心抗体（HBcAb）阳性合并乙型肝炎病毒DNA拷贝数增加 3) 丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒感染

    7.签署知情同意书前3个月内受试者存在深静脉栓塞（DVT）（癌栓或血栓）或肺动脉栓塞（PE）或正在进行针对DVT或PE的抗凝治疗

    8.未控制的系统性真菌、细菌、病毒或其他感染。

    9.合并活动性自身免疫性疾病需要进行免疫抑制治疗。

    10.急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）

    11.过去6个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会（NYHA）定义的III或IV级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定型心绞痛、或其它有临床意义的心脏病

    12.妊娠期或哺乳期妇女。具有生育能力的女性必须在开始淋巴细胞清除化疗前48小时内，血清妊娠试验阴性

    13.既往接受过CAR-T细胞或其它基因修饰T细胞治疗

    14.既往接受过抗CD19/抗CD3治疗，或接受任何其他抗CD19治疗。

    15.在指定时间内使用以下任何药物或治疗方法：1) 类固醇类激素：白细胞分离前7天内，或JWCAR029给药前72小时内使用过治疗剂量的皮质类固醇（定义为泼尼松或等效物 > 20mg /天）。但允许使用生理替代、局部和吸入类固醇 2) 免疫化疗：a. 白细胞分离前4周内使用过聚乙二醇修饰的门冬酰胺酶 b. 除淋巴细胞清除治疗需要之外，挽救性化疗药物（如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、氯法拉滨、阿糖胞苷>100 mg/m2、蒽环类药物、甲氨蝶呤≥25 mg/m2）在白细胞分离前停止使用>2周方可入组 c. 以下药物必须在白细胞分离前停止使用＞1周方可入组：长春新碱、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、甲氨蝶呤

    16.由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，包括不可控的医学、心理、家庭、社会学或地理条件的因素；或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序

    17.已知对JWCAR029细胞制剂或其辅料（包括DMSO）有危及生命的过敏反应、超敏反应或不耐受（参见研究者手册）

六、试验分组：

七、主要研究者信息：

    中国医学科学院血液病医院 竺晓凡 Email：xfzhu@ihcams.ac.cn