苏大一附院|自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗转移/复发的晚期实体瘤的单中心、单臂I期临床研究

一、主要研究目的 评价TIL疗法在转移或复发的晚期实体瘤治疗中的安全性和耐受性。次要研究目的 监测TIL疗法的药效及药代动力学：观察肿瘤浸润淋巴细胞回输前后外周血中T细胞亚群的变化，细胞因子水平变化及TIL在患者体内的存续时间、扩增状况以及效应能力；基于RECIST 1.1和iRECIST标准，评价TIL疗法在转移或复发的晚期实体瘤治疗中的有效性。 

    研究疾病：晚期实体瘤 

    经费或者物资来源:上海沙砾生物科技有限公司 

    研究类型：干预性研究 ；I期临床试验 

    研究设计：单臂

    1. 自愿加入研究，签署知情同意书，愿意而且能够遵守研究方案；
    2. 年龄18~70周岁（以签署知情同意当日计算）；
    3. 被诊断为不可根治性切除的复发/转移性的晚期实体瘤；
    4. 经至少一次前序标准治疗，疾病进展；且目前已无可选择的有效治疗手段（有效治疗手段参考各癌种最新版诊疗指南）；
    5. 至少有一个未接受过放射治疗的、未接受过其他局部疗法的、可获取肿瘤组织的病灶（优选浅表淋巴结），且至少能分离出体积≥0.5cm3的组织块（可单一病灶来源或多个病灶合并）用于制备自体肿瘤浸润淋巴细胞；尽可能微创处理；
    6. 肿瘤取样后，还至少有一个符合RECIST v1.1标准定义的可测量病灶，且该病灶没有接受过放疗或其他局部疗法（除非这些疗法早于3个月前发生，且该病灶显示出进展）；
    7. 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1；
    8. 预期生存时间≥12周；
    9. 重要器官的功能符合下列要求（手术前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子治疗）
    a) 血常规检查：
     中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；

     淋巴细胞计数（LC）>0.5×10^9/L；
    血小板计数（PLT）≥80×10^9/L；
    血红蛋白（Hb）≥ 90g/L；
   b) 肝功能检查：AST、ALT 和碱性磷酸酶 ≤2.5×ULN，总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，但当合并下列情况时，可放宽标准：
    若确诊肝转移的：AST和/或ALT ≤5×ULN；
    若经证实肝或骨转移的：碱性磷酸酶≤5×ULN；
    若确诊Gilbert综合征：总胆红素≤3.0 mg/dL；
    c) 肾功能检查：肌酐清除率（CrCL）≥45 mL/min（可采用Cockcroft-Gault公式），或血清肌酐在正常范围内；
    d) 凝血功能检查：APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN；
    e) 心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）≥50%；
    f) 肺功能检查：FEV1≥60%；
    10. 非手术绝育的育龄期女性，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后1年内采用至少一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）进行避孕；非手术绝育的育龄期女性受试者在细胞回输前的7天内血清HCG检查必须为阴性；
11. 在肿瘤取样前，既往治疗引起的不良反应已经恢复（CTCAE 5.0 ≤1）或能够满足试验方案中规定的检测值（除外2度外周神经病变、脱发、皮肤白斑激素替代治疗可控的甲状腺功能减退以及胰岛素控制良好的I型糖尿病）；如果在之前的免疫检查点抑制剂疗法中有记录2级以上的腹泻或结肠炎，则需在肿瘤取样前确保6个月的无症状状态（或者经结肠镜评估安全）；
    12. 在肿瘤取样之前，必须有上一次治疗后疾病进展的影像学记录。 

    1. 活动性的中枢神经系统（CNS）转移的患者（稳定期脑转移患者，临床判断2周内无需药物治疗，无激素依赖者除外）；
    2. 手术和/或放疗未能解除脊髓压迫的情况不能入组（经治的患者，手术取样前，临床证据显示症状已经缓解≥1周，可以入组）；
    3. 由研究者判断的伴有无法控制的肿瘤相关疼痛者。需要止痛药物治疗的受试者必须在进入研究时已经有稳定的止痛治疗方案；适合姑息放疗的症状性病灶应该在进入研究前完成治疗；
    4. 患有间质性肺炎或筛选时具有临床意义的活动性肺炎，或其他严重影响肺功能的呼吸系统疾病；
    5. 任何活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病（＞10 mg/天的泼尼松或等价激素）；
    6. 显著临床意义的心血管疾病史者，包括但不局限于：(1) 充血性心衰（NYHA 分级＞2级）；(2) 不稳定性心绞痛；(3) 过去3个月中发生过心肌梗塞；(4) 任何需要治疗或者干预的室上性心律失常或室性心律失常；
    7. 入组前5个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等；
    8.入组前1年内有活动性肺结核感染者，或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者；
    9. 需使用系统抗感染治疗的活动性感染（局部使用抗生素除外）或在筛选期间发生原因不明发热>38.5℃者，肿瘤热除外；
    10. 有免疫缺陷病史，包括HIV血清检测阳性；
    11. 活动性乙肝或丙肝患者。HBsAg或HBcAb阳性患者如果HBV DNA检测小于所在研究中心检测正常值下限可参与本研究。HCV抗体阳性患者如果HCV RNA检测小于所在研究中心检测正常值下限可参与本研究。携带者参加研究，需酌情安排抗病毒治疗，并在研究期间定期复查进行核酸拷贝数定量检测；
    12. 存在难治性或顽固性癫痫、大量腹水，活动性消化道出血等IL-2使用禁忌症的情形；
    13. 入组前4周内使用减毒活疫苗，或预计研究期间需要使用减毒活疫苗；
    14. 入组前四周内使用长半衰期的抗血管生成药物，如VEGF贝伐珠单抗；
    15. 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者;
    16. 对研究中拟使用药物（包括但不限于自体肿瘤浸润淋巴细胞、环磷酰胺、氟达拉滨、白细胞介素-2，二甲基亚砜（DMSO），人血清白蛋白(HSA)，右旋糖酐-40（dextran-40），抗生素（β-内酰胺类抗生素，庆大霉素））的任何成分有过敏反应病史;
    17. 已知有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况；
    18. 任何可导致产生合理怀疑以至禁止使用试验药物、或影响研究结果解读、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症（任何其它疾病、代谢功能紊乱、体检结果或实验室检查异常结果）；
    19. 妊娠期或哺乳期妇女；
    20. 其他研究者评估可能影响受试者安全性的情况。 

五、研究实施试剂：2021-12-23至To 2024-12-23 ，样本量：20

六、研究负责人：陈卫昌 

Email:weichangchen@126.com

    主任医师，教授，副院长，内科学医学博士。任附属一院党委副书记，临床一系副主任。江苏省医学会理事、消化学会副主任委员，苏州市消化内镜专业委员会副主任委员。江苏省“135”重点医学人才，省“333”第三层次培养对象，2000年获江苏省有突出贡献的中青年专家。工作以来，一直从事消化病的临床诊疗和研究工作，承担临床医学生、研究生的教学工作。近五年来，发表论文近30篇，主编、副主编专著各1部，参编专著3部。曾获国防科工委三等奖2项、苏州市科技成果三等奖1项、四等奖1项、省新技术引进二等奖1项。目前承担省卫生厅“135”人才课题等研究课题4项。