【招募】上海市第十人民医院|评价靶向HER2的自体CAB-T细胞（PM3002注射液）治疗晚期实体瘤的临床试验

一、研究目的

    剂量递增阶段主要目的：评价PM3002注射液在晚期HER2阳性的恶性实体瘤受试者中的安全性和耐受性 

    剂量扩展阶段主要目的：初步评价PM3002注射液在晚期HER2阳性的恶性实体瘤受试者（如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等）治疗中的DCR（疾病控制率）与ORR(客观缓解率)。

     研究疾病：晚期实体瘤

    伦理：上海市第十人民医院伦理委员会 

    经费或物资来源：海南凯博生物科技有限公司

    研究类型：干预性研究 ；探索性研究/预试验 

    实验设计：研究设计

    1)自愿参加临床研究完全了解本研究并自愿签署知情同意书愿意遵循并有能力完成所有试验程序
    2)男性或女性年龄18至70岁（含边界值）
    3)经组织学或细胞学证实的HER2 阳性无标准治疗方案或不耐受标准治疗方案或经二线标准治疗后失败或进展的晚期恶性实体瘤受试者（如乳腺癌胃癌卵巢癌结直肠癌等）
    4)既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平脱发白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外
    5)所有受试者均需提供肿瘤组织标本需为签署知情同意书前12个月内的合格归档标本或在细胞回输前-9~-12周内采集的新鲜活检标本（不接受骨活检标本）
    6)有充足的器官功能（细胞回输前14天内未接受输血粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下）定义如下血液系统中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10E9/L 白细胞（WBC）≥3.0×10E9/L血小板计数（PLT）≥100×10E9/L血红蛋白（Hb）≥90g/L肝功能总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN）Gilbert病受试者应≤3×ULN谷草转氨酶（AST）谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者ALP≤5×ULN）肾功能血清肌酐≤1.5×ULN 或 肌酐清除率≥50 ml/min（Cockcroft-Gault公式（[140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量    7)体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1；
    8)预期生存期≥12周；
    9)根据RECIST 1.1标准，至少存在一个可测量病灶，如既往接受过局部放疗的病灶，只有在放疗后出现明确疾病进展，并且该既往照射病灶不是唯一可测量病灶的情况下，才可以考虑该病灶为可测量病灶；
    10)经评估，受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞；
    11)经评估，制备的回输细胞数量足够且质量合格，可用于临床回输；
    12)有生育能力的女性受试者细胞回输前3天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；
    13)男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。 

    1)严重过敏性疾病史严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏
    2)既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者；
    3)既往接受过冠状动脉重建术者；
    4)既往接受抗HER2治疗曾出现与治疗药物相关的严重不良事件或导致停药的不良事件；
    5)具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：
    5.1) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史；
    5.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；
    5.3) 细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；
    5.4) 细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；
    5.5) 细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；
    5.6) 细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；
    6)在细胞回输前接受过以下治疗或药物：
    6.1) 细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；
    6.2) 细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；
    6.3) 细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；
    6.4) 细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10 mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇；
    7)已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受；
    8)存在任何形式的原发性免疫缺陷；
    9)存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）；
    10)细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）；
    11)细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全；
    12)目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；
    13)细胞回输前，存在：
    13.1) 先天性长QT综合征
    13.2) 使用心脏起搏器
    13.3) 左室射血分数（LVEF）    13.4) QTcF间期>480?msec（QTcF=QT/（RR^0.33））
    13.5) 心肌肌钙蛋白I或T >2.0 ULN
    13.6) 控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）
    13.7) 控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
    13.8) 第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60% 或 需辅助使用氧疗者；
    14)在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
    15)已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；
    16)已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；
    17)既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；
    18)已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；
    19)已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染；
    20)病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性；
    21)HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA > 200 IU/mL；或 HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限；
    22)经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的；
    23)预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；
    24)处于孕期或哺乳期的女性；
    25)其它研究者认为不适合参加本研究的情况。

时间2021-06-07至To 2036-12-30 

六、研究负责人：上海市第十人民医院 许青

    Email：xuqingmd@tongji.edu.cn

    博士，主任医师、教授，博士研究生导师，上海市第十人民医院（同济大学附属第十人民医院）肿瘤及放疗科主任。兼任上海市抗癌协会理事、上海市欧美同学会医务分会副秘书长兼常务理事；上海市医学会肿瘤靶分子专业委员会委员等。

    主要研究领域为肿瘤细胞信号传导与肿瘤血管形成。

    擅长：肿瘤靶向治疗、肿瘤化疗、肿瘤姑息治疗；以消化系统、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤。