郑大一附院CEA/CD30CAR-T细胞治疗CEA+局部晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性和有效性的探索性临床研究

一、主要目的：评估anti CEA/CD30 CAR-T细胞治疗CEA+局部晚期和/或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性。确定anti CEA/CD30 CAR-T细胞治疗的剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）。

    次要目的：初步评价anti CEA/CD30 CAR-T细胞治疗CEA+局部晚期和/或转移性实体瘤患者的疗效。评估anti CEA/CD30 CAR-T细胞的代谢动力学特征。 

    研究疾病：CEA+晚期转移性实体瘤（结直肠癌、胃癌、胰腺癌等） 

二、试验主办单位：郑州大学第一附属医院

       伦理：郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会  实验设计：单臂

       物资来源：上海首歌生物科技有限公司 

三、入组标准

    1.理解并签署知情同意书，自愿参加临床研究；
    2.年龄 ≥18，且＜70周岁，性别不限；
    3.要求有肿瘤组织中胞浆和/或膜性高CEA表达的局部晚期和/或转移性实体肿瘤的受试者（无可供检测的存档肿瘤组织的参与者必须有可活检的病灶）；
    4.参与者处于肿瘤复发或者肿瘤持续/难治状态，之前接受过至少2线以上的系统性标准治疗（SOC）后疾病进展，对SOC不耐受，或对SOC不适应；难以接受标准（治疗意图）手术、放疗，目前尚无有效的治疗方法。无手术指征/术后复发的晚期/转移性胰腺癌，1线标准治疗失败或拒绝标准治疗的胰腺癌患者，均可以入组本试验。治疗失败的定义：
    （1）治疗过程中疾病进展或治疗结束后肿瘤复发转移，或者出现不可耐受的毒性；
    （2）进展期疾病的每一线的治疗包括用药时间≥1个周期或者更长时间的一种或多种化疗药物；允许前期进行辅助/新辅助治疗，如果辅助/新辅助治疗期间或者完成后≤24周内出现了肿瘤复发转移，则认为前期的辅助/新辅助治疗时一个针对进展期疾病的一线全身化疗。
    5.根据RECIST v1.1，至少有一个可测量病灶；
    6.预期生存期≥12周；
    7.患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分必须是0-2分；
    8.除脱发（任何级别）和2级周围神经病外，任何先前放疗、化疗或外科手术导致的所有机型毒性作用必须解决到≤1级或恢复到基线；
    9.有足够的血液学功能，且筛选血液评估前7天未接受过细胞生长因子长效集落刺激因子G-CSF/PEG-CSF）需要间隔2周，重组红细胞生成素除外：
    （1）嗜中性粒细胞绝对值 ≥ 1.0×10^9/L；
    （2）血红蛋白 ≥ 80 g/L（在 14天内无红细胞输注的情况下）；
    （3）血小板 ≥ 75×10^9/L；
    （4）绝对淋巴细胞 (ALC) ≥ 0.5×10^9/L；
    10.有足够的肝功能：血清总胆红素 ≤ 1.5×正常值上限（ULN）（排除吉尔伯特综合征），天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 2.5×ULN；如果有肝转移，允许其AST、ALT ≤ 5×ULN）；
    11.有足够的肾功能：肌酐 ＜ 1.5×ULN且内生肌酐清除率 ≥ 60 mL/Min（采用Cockcroft Gault公式）；
    12.没有证据显示受试者在静息时呼吸困难，并且在呼吸室内空气时的脉搏血样测定值 ＞ 90%；
    13.具备足够的静脉通路（进行单采），且无其他血细胞分离禁忌症；
    14.育龄期妇女血清妊娠试验必须为阴性。所有受试者必须同意自签署知情同意书开始至研究药物末次给药后6个月内同时采取有效的避孕方法。

四、排除标准：

    1.既往使用过任何CAR-T细胞产品或其他基因修饰的T细胞疗法者；
    2.既往有过异体干细胞或实体器官移植史或正在等待器官移植的患者；
    3.急性或不受控制的活动性感染，包括但不限于活动性结核；
    4.乙型（乙肝病毒表面抗原阳性和/或乙型肝炎核心抗体阳性且乙肝DNA＞10^3拷贝/mL）和丙型肝炎（丙肝抗体检测阳性）；梅毒、人类免疫缺陷病（HIV）感染（HIV阳性）；
    5.低钠和 /或低钾血症患者，血钠 ＜ 125 mmol/L和/或血钾 ＜ 3.5 mmol/L（参加研究前可补钠和/或钾，使血钠和/或血钾恢复到此水平以上除外）；
    6.关键部位（如脊柱旁、气管旁）有2厘米病灶的受试者，预计可能治疗过程中，肿瘤肿胀导致严重并发症；
    7.影像学检查结果，肝脏被肿瘤取代比例 ≥ 50%，或门脉主干癌栓（占据血管管径 ≥ 50%），或癌栓侵犯肠系膜静脉/下腔静脉；
    8.目前存在有临床意义的胸水和腹水，定义为：需要非药物干预（例如穿刺术）或增加药物干预以维持症状控制的胸水和腹水；
    9.单采前14天内接受过持续全身性类固醇药物（泼尼松 ＞ 5mg/天或相当剂量的其他激素）或者其他免疫抑制剂的患者，但近期或者目前使用吸入性类固醇除外；
    10.单采前2周或者5个半衰期内接受全身性化疗，或者既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复（＞ CTCAE 5.0版1级），但脱发和色素沉着除外；
    11.单采和清淋预处理前，既往接受过抗体治疗，且在4周内；
    12.在单采和清淋预处理前，既往接受过任何抑制性/刺激性免疫检查点分子治疗（抗PD-1/PD-L1单克隆抗体、OX40激动剂、4-1BB激动剂）），且在3个半衰期内；
    13.在单采前28天内使用过免疫刺激或免疫抑制治疗（如干扰素-α、干扰素-β、IL-2、依那西普、英夫利昔单抗、他克莫司、环孢素或麦考酚酸）；
    14.在单采前和输注前72小时内使用短效靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂）；
    15.在单采前的最后28天内进行放射治疗，但有限局部姑息放疗除外；
    16.既往或现在同时患有其他恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌、乳腺/宫颈原位癌和其他在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤除外）；
    17.既往有种属神经系统（CNS）原发或转移肿瘤包括脑膜转移的病史或临床证据的受试者，除非既往接受过治疗脑转移，目前无症状，且在筛查前最后14天不需要类固醇或酶诱导抗癫痫药治疗；
    18.现有其他任何中枢神经系统疾病的患者（如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆等）；
    19.有不受控制的高血压，不稳定型心绞痛，纽约心脏协会呈III级或更高级别的充血性心力衰竭，心脏射血分数低于50%，或ECG检查有显著异常，需要治疗的严重心率失常以及在开始研究治疗前6个月内有心肌梗死病史；
    20.单采前（入组时）存在严重呼吸系统疾病者，如间质性肺病、 活动性肺结核等研究者认为不适宜入组；
    21.根据研究者判断，任何严重的或不能控制的系统性疾病，系统性合并症、其他严重并发疾病（如嗜血细胞综合征等）、肿瘤特殊情况可能使患者不适合进入本研究或影响方案依从性，或对研究药物安全性、毒性、有效性的正确评估产生显著干扰；
    22.单采前4周内进行过外科大手术（大手术定义参照《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）；或尚未从之前的任何有创性操作中完全恢复；
    23.给药前1个月内参加过其他干预性临床试验者；
    24.已经妊娠、试验期间准备妊娠、或正在哺乳的女性；
    25.在研究期间，育龄女性及有生育能力男性不愿或无法采用可靠的避孕方式；
    26.参与该研究计划和执行的人员 。 

五、样本量：12

六、主要研究人

    郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任，河南省特聘教授；河南医科大学医学学士；同济医科大学医学硕士；比利时鲁汶大学肿瘤免疫学博士；美国癌症研究会（AACR）、美国免疫学家协会（AAI）、美国科学促进会（AAAS）会员，国际生物治疗专业委员会会员，河南省生物治疗专家委员会副主任委员