【临床招募】郑大一附院|CNCT19细胞注射液治疗难治性自身免疫性疾病的探索性临床研究

一、研究内容：评价在标准治疗的基础上，CNCT19细胞注射液治疗难治性系统性红斑狼疮（狼疮肾炎、免疫性血小板减少症）、难治性ANCA相关性血管炎和难治性皮肌炎受试者的安全性和耐受性。 

    研究疾病：自身免疫性疾病

二、研究实施负责（组长）单位：郑州大学第一附属医院 

物资或经费来源：合源生物科技（天津）有限公司 

    实验设计：单臂研究

三、入组标准

    1.入选患者或其法定代理人自愿签署知情同意书；
    2.年龄范围：18-70岁（包括18岁和70岁），性别不限；
    3.难治性系统性红斑狼疮（狼疮肾炎、免疫性血小板减少症）受试者：根据美国风湿病学会 (ACR) 标准，确诊为系统性红斑狼疮，伴有狼疮肾炎（SLE-LN）或免疫性血小板减少症（SLE-ITP）并接受标准治疗；
    a)难治性系统性红斑狼疮（狼疮肾炎）受试者：根据2003 ISN/RPS 标准，具有活动性且活检确诊的增殖性狼疮肾炎 III 级或 IV 级或单纯 V 级。活动性肾脏疾病的定义为, 尿蛋白:肌酐比>1.0 或 蛋白尿>3.5 克/天。
    b)难治性系统性红斑狼疮（血小板减少症）受试者：为至少连续2次血常规检查示血小板低于50×10^9/L；外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常；脾脏一般不增大；骨髓细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍；血小板计数>10×10^9/L。
    4.难治性ANCA相关性血管炎受试者：根据2013年美国Chapel Hill 共识会议对AAV的定义，诊断为ANCA肾小球肾炎（glomerulonephritis, GN）或血管炎 (Jennette et al, 2013)；需要使用环磷酰胺或利妥昔单抗治疗的复发或难治性AAV新诊断或复发的 AAV–，定义为累积至少一个主要器官（如肾脏、肺、心脏），需要环磷酰胺或利妥昔单抗进行诱导治疗；抗PR3或抗MPO检测阳性（当前或历史）；
    5. 难治性皮肌炎受试者：难治性MDA5阳性皮肌炎定义为活动性疾病，并且满足下列条件：充分的糖皮质激素治疗（大于二至四周的常规糖皮质激素治疗或对此类治疗不耐受）和/或使用大于等于一种常规免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素、霉酚酸酯、IVIG、抗TNF或利妥昔单抗），剂量和持续时间合理（大于二至四周或对治疗不耐受）；IVIG或环磷酰胺治疗二至四周。
    6. 育龄期妇女在试验预处理治疗前7天内的血妊娠试验为阴性；任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及回输CNCT19 CAR-T细胞至少1年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有生育活体婴儿的生理能力以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少1条以下标准）：已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或经医学确认卵巢衰竭，或医学确认为绝经后（无病理性或生理性原因的情况下，至少连续12个月停经）。
    7. 具有合适的器官功能，需符合以下标准：
    1)天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）；
    2)丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN；
    3)总血清胆红素≤ 2倍ULN，除非患者有Gilbert综合征的记录；胆红素≤3.0倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入；
    4)血清肌酐≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）；
    5)必须有最低水平的肺储备，非吸氧状态的血氧饱和度>91%；
    6)淋巴细胞计数> 0.3×10^9/L。 

四、排除标准:

    1.患有严重的活动性中枢神经系统 (CNS) 狼疮包括癫痫发作精神病、脑血管意外或需要在基线后 60 天内进行治疗干预的 CNS 血管炎；
    2.透析患者；
    3.怀孕或哺乳；
    4.合并活动性感染（例如败血症、菌血症、真菌血症、未控制的肺部感染等）；
    5.乙肝表面抗原（HBsAg）阳性及丙型肝炎（HCV）抗体阳性，人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，梅毒（TP）检测阳性者；
    6.筛选前4周内接受过经研究者评估为不适合入组的重大手术；
    7.患者同时存在活动性恶性肿瘤；既往有恶性肿瘤史，疾病已治愈≥2年的患者可以入选；
    8.患者心脏符合以下任何一种情况：
    1)左心室射血分数（LVEF）≤45%；
    2）纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭或活动性心脏疾病；
    3）需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速）；
    4）QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms（QTcB=QT/RR1/2）；
    5）研究前6个月内有过心肌梗死、搭桥或支架手术；
    6）其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病；
    9.筛选前6周内接种过活疫苗；
    10.在细胞回输前3个月内参与其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗，或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的治疗者；
    11.具有癫痫病史或其他活动性中枢神经系统疾病者；
    12.过敏体质，对抗体或细胞因子等大分子生物药物过敏；
    13.既往接受过CAR-T细胞治疗；
    14.研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况； 

五、研究实施时间：021-11-10至To 2024-11-10 干预措施

六、主要研究人

    郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任，河南省特聘教授；河南医科大学医学学士；同济医科大学医学硕士；比利时鲁汶大学肿瘤免疫学博士；美国癌症研究会（AACR）、美国免疫学家协会（AAI）、美国科学促进会（AAAS）会员，国际生物治疗专业委员会会员，河南省生物治疗专家委员会副主任委员

关于CNCT19细胞

   CNCT19细胞注射液是合源生物具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，源自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）的长期技术创新积累；2020年12月23日，合源生物科技（天津）有限公司的CNCT19细胞注射液（抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液）通过国家药品监督管理局“突破性治疗药物”审批，适应症为复发或难治性急性淋巴细胞白血病。

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