BCMA CAR T细胞临床试验

BCMA是一种III型跨膜受体，是一种极好的免疫治疗靶点，因为与CD38和SLAMF7等其他免疫靶点相比，它几乎只在浆细胞上表达。它也被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)或CD269。

BCMA的配体包括增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，它们由破骨细胞产生。它们与BCMA的相互作用诱导浆细胞分化，并且还参与了MM的发病机制。可溶性BCMA被认为是肿瘤负荷的标志物，升高的水平与较差的结果相关。BCMA在几乎所有浆细胞肿瘤中均有表达，但其表达高度可变。

BCMA CAR-T临床试验

第一个抗BCMA CAR由美国国家癌症研究所(NCI)的研究人员设计，由鼠源性scFv和用逆转录病毒载体转导的CD28共刺激结构域组成，显示出体内疗效。

然后，他们在复发难治性MM患者中进行了BCMA CAR T细胞(CAR-BCMA)的首次人体I期剂量递增临床试验，先前治疗线的中位数为7条。四种剂量水平范围为0.3×106至9×106细胞/kg。前三个剂量水平没有显示出太大的毒性或功效。在最高剂量水平9×106个细胞/kg 时，观察到毒性和反应，前两名患者达到严格的CR和VGPR以及细胞因子释放综合征(CRS)和长期血细胞减少。

由于这种显着的毒性以及对CRS程度与肿瘤负荷相关的担忧，他们随后将这一最高剂量水平的资格限制为骨髓受累的患者。总共有16名患者接受了9×106个细胞/kg的治疗，中位数为9.5个先前的治疗线。他们报告的ORR为81% (≥PR)，其中63%≥VGPR，中位无事件生存期为7.1个月。有11名患者有反应（≥PR），并且还评估了微小残留病（MRD）状态。他们都是骨髓MRD阴性。

在这个剂量下，94%的患者（60%的3-4级）出现CRS，并且在所有患者中都得到了解决。这些患者的外周血分析显示，在输注后6-9天，高度分化的 CD8+ CAR-T细胞扩增达到峰值，这些更高的扩增水平与抗MM反应相关(NCT02215967)。

Bluebird Bio随后开发了一种抗BCMA CAR bb2121，它包含一个4-1BB共刺激结构域、鼠源scFv和用于CAR插入的慢病毒载体。该产品在非随机、开放标签、2部分（剂量递增-50、150、450或800×106细胞和剂量扩展– 150或450×106细胞）多站点研究 (CRB-401) 中进行了评估在复发/难治性MM患者中（≥3条既往治疗线）。

本研究中前33名接受不同剂量水平治疗的患者的数据已发表，ORR为85%，中位PFS为11.8个月（表1）。所有有反（≥PR）并可以评估MRD的患者（16名患者）均达到≤10-4个细胞的MRD阴性状态。最常见的不良事件是血液系统，85%发生≥3 级中性粒细胞减少，45%发生血小板减少和贫血。CRS见于76%（≥3级 6%），神经毒性作用见于42%（≥3级 3%）。

在ASCO 2018上发布的一项更新报告了43名在试验的剂量递增或剂量扩大阶段接受治疗的患者，结果表明，更高剂量的患者获得了更好的反应和更长的反应持续时间（50×106个细胞，n=3，ORR 33%，中位反应持续时间(mDOR) 1.9m；150×106个细胞，n= 14，ORR 57.1%，mDOR不可评估；450-800×106个细胞，ORR 95.5%，mDOR 10.8m)。因此，他们将 150–800×106个细胞定义为有效剂量 (NCT02658929)。

一项旨在进一步评估全球复发和难治性骨髓瘤患者中bb2121 CAR T细胞的II期单臂开放标签 (KarMMa) 试验正在进行中。估计有150名患者入组，剂量范围为150至450×106个CAR+ T细胞。该试验已在北美和欧洲完成注册，目前正在日本注册（NCT03361748）。

CARH171、JCARH125和FCARH143来自纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的临床前工作，现在由Juno/Celgene开发。它们是第二代全人类 B细胞衍生的scFv CAR产品，具有4-1BB共刺激结构域和截短的表皮生长因子受体。MCARH171具有不同的scFv和γ–逆转录病毒结构，而JCARH125和FCARH143由具有慢病毒骨架的相同CAR组成，仅在制造过程中有所不同。

MSKCC的MCARH171单机构剂量扩展I期研究遵循标准3+3设计，11名患者接受以下剂量水平的治疗：1×106个细胞/kg (n=3)、150×106 (n=3) , 450×106 (n=4) 和800×106 细胞 (n=1)。ORR为64%，在≥4.5亿个CAR T细胞的较高剂量下没有剂量限制性毒性和更频繁的持久反应。在具有最持久结果的三名患者中注意到更高的峰值扩张 (NCT03070327)。

正在进行的JCARH125多中心I/II期EVOLVE研究中44名患者的初始数据在ASH 2018 上公布（表 1）。这些患者之前接受过中位治疗7次，64%的患者有高危细胞遗传学。他们接受了递增剂量50×106细胞 (n= 14)、150×106细胞 (n=28) 和450×106细胞 (n=2)，第一剂量水平的ORR为79%，第二剂量水平的ORR为86%队列的ORR为82%（48%≥VGPR）。在该试验中，50×106个细胞的ORR为79%，而bb2121的ORR在相同剂量下为33%。在过去的4周中，最低剂量的反应也随着时间的推移加深了 36%。在80%中观察到任何级别的CRS，在25%中观察到神经毒性。尽管只有一小部分患者（7%需要ICU入院）发生≥3级不良事件，但在最高剂量水平下，有1人死于继发于肺炎克雷伯菌败血症。该试验目前正在招募剂量递增阶段和剂量将考虑最多800×106个细胞，然后至少75名受试者将接受推荐的第2阶段剂量(NCT03430011)。

来自宾夕法尼亚大学与诺华合作开展的一项 I 期研究数据，该研究采用CART-BCMA（具有全人类scFv、4-1BB共刺激域和CD3zeta的慢病毒转导）产品，用于25名复发难治性MM 患者（中位数为 7之前的治疗线）在 3 个队列中——队列1患者接受了100-500×106 细胞而不进行预处理化疗，队列2接受了环磷酰胺，然后是10-50×106细胞，队列3（n=11）接受了环磷酰胺，然后是100-最近发表了500×106个细胞[24]。剂量为3天（第 0 天 10%、第1天 30%和第2天60%）。反应是剂量依赖性的，队列 1、2 和 3 的 ORR 分别为 44%、20% 和 64%。与他们先前在慢性淋巴细胞白血病中的数据相似，他们发现白细胞分离产品中较高百分比的CD27 + CD45RO-CD8 + T细胞（幼稚和干细胞记忆 T 细胞）与更大的体内扩增和临床反应相关[25]。他们还指出，应答者的BCMA表达降低，并且大多数患者的这种表达在进展时增加（NCT02546167）。

LCAR-B38M CAR结构由南京生物技术开发，随后授权给杨森（表 1）。它由两个美洲驼衍生的仅可变重链片段组成，这些片段靶向 BCMA 的两个表位。

I/II期多中心研究在中国进行，估计有100名患者入组。尽管单个研究每个站点都有自己的淋巴清除方案和CAR T细胞给药时间，并且包括单独使用Cy 300mg/m2 第-5至-3天进行调理。患者接受了中位数的 3 条先前治疗线，少于其他 CAR。中位剂量为0.5×106细胞/kg (0.07–2.1×106)，分 3 次分开剂量，第 1-20%、第 3-30% 天和第 7-50% 天。2018 年发表了在西安交通大学第二附属医院单点治疗的 57 名患者的数据。ORR为88%（75% 在发表时持续缓解），mDOR为16个月（MRD阴性mDOR=22个月），中位PFS为15个月（MRD阴性CR PFS=24个月），但中位OS不是达到（MRD阳性OS=8个月，MRD阴性=NR）。在所有剂量下均实现了反应，并且BCMA表达与反应无关。它耐受性良好，90%患有CRS（≥3级 CRS 7%），一名患者出现神经毒性。一个尽管这是一项多机构试验，但每个学术中心都在单独报告数据，因此很难完全理解。2019年将在中国启动第二阶段研究（CTR2018007）。

在美国和欧洲，Janssen正在对该 CAR 结构进行多中心Ib/II期临床试验，该试验为JNJ-68284528 (CARTITUDE-1)，目前正在招募中，预计很快就会有初步结果(NCT03548207)。

由HRAIN生物技术开发的另一种具有鼠scFv和tEGFR的逆转录病毒转导4-1BB的中国CAR T细胞产品正在中国的一项多中心研究中进行评估，并在2018年ASH上展示了来自20名患者的初步结果。这些患者的中位数年龄为57.5岁，但之前接受过5.5线治疗的中位值，45%的ECOG 3患者和10%的ECOG 4患者被纳入。患者接受9×106个细胞/kg，ORR为85%（1 sCR、8 CR、5 VGPR、2 PR），中位PFS为15个月，其中1例 CR 患者在18个月时持续缓解。CRS见于45%（1名3级 CRS患者），但没有神经毒性的证据。他们还注意到大多数患者的血细胞减少症-80%的贫血症、75%的白细胞减少症和65%的血小板减少症(NCT03093168)。

Carsgen治疗公司开发的 CAR T产品CT053的第三个中国多中心试验正在I期研究中进行测试，14名患者在ASH 2018上发表时可评估。他们的中位年龄为55岁，大多数患者接受了治疗一剂150×106 CAR T细胞。尽管中位随访时间较短，为92天，但他们报告了100%的ORR，其中 5 例 CR、6例VGPR和3例PR(NCT03302403、NCT03716856、NCT03380039)。

Kite/Gilead还开发了一种用于复发/难治性MM的全人抗BCMA CAR T 细胞疗法，称为KITE-585，一项多中心I期、开放标签、首次人体研究正在进行中（ NCT03318861）在2019年停止进一步开发时。

之前的内容中已经汇总了一张图表，详细比较了各种MM BCMA CAR产品。

讨论

尽管CAR T细胞疗法在骨髓瘤界引起了极大的热情，但必须要缓和这样一个事实，即大多数缓解不能治愈，患者最终会复发。鉴于该领域的研究仍处于初期阶段，研究人员正在通过多种途径和途径来改进这种疗法。许多问题，例如成本、来自其他免疫疗法（例如双特异性抗体和抗体药物偶联物）的竞争，这些可能具有附加优势（例如易于门诊静脉内或皮下给药）可能对CAR T细胞疗法的广泛使用构成威胁。

尽管考虑到这种疾病的慢性和异质性，一种尺寸并不适合所有人，并且可能会有一群患者将从基于CAR的疗法中受益。然而，目前数据还为时过早，无法得出关于长期使用的结论，但这些疗法为骨髓瘤患者提供了更多治疗选择的希望。