JEV：细胞外囊泡对NK细胞功能的影响——癌症免疫监视中的双重作用-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

JEV：细胞外囊泡对NK细胞功能的影响——癌症免疫监视中的双重作用

自然杀伤(NK)细胞是先天性细胞毒性淋巴细胞，由于它们能够识别和杀死癌细胞，因此在癌症免疫监视中起着关键作用。NKG2D是一种激活受体，可与MIC和ULBP分子结合，通常在受损、转化或感染的细胞上诱导。通过蛋白酶介导的裂解或细胞外囊泡(EV)分泌，在细胞外环境中释放NKG2D配体(NKG2DL)使癌细胞能够逃避NKG2D介导的免疫监视。近期发表在JEV杂志上的一篇报道研究了NKG2D配体MICA*008与不同EV（即小细胞外囊泡[sEVs]和中等大小细胞外囊泡[mEVs]）群体相关的免疫调节特性。

在过去的几年中，细胞外囊泡(EV)，包括外泌体和微囊泡，由于它们能够在细胞之间交换成分（即蛋白质、脂质和核酸），从而影响细胞行为，因此被认为是细胞间通讯的有效载体。外泌体是一类通过晚期内体区室形成和释放的纳米囊泡，而微囊泡从质膜释放出来，许多努力旨在研究各类囊泡的生物活性。越来越多的证据表明，癌症衍生的EVs具有调节先天性和适应性免疫反应的能力，从而有助于影响肿瘤进展。

自然杀伤(NK)细胞是先天性细胞毒性淋巴细胞，由于它们能够识别和杀死癌细胞并产生大量细胞因子和趋化因子，因此在癌症免疫监视中起关键作用。NK细胞的激活依赖于不同受体参与产生的激活和抑制信号之间的紧密平衡。NKG2D是一种C型凝集素样激活受体，表达在NK细胞、γδT细胞、CD8+T细胞和一些自身反应性或免疫抑制性CD4+T细胞上，是检测和消除病毒感染和癌细胞的主要识别受体。在人类中，NKG2D与MHCI类相关链(MIC)A、MICB和UL16结合蛋白(ULBP1-6)结合，其在正常组织中的表达要么无效要么低；然而，它们会被不同类型的压力迅速诱导，包括肿瘤转化、病毒和细菌感染以及自身免疫疾病。因此，NKG2D配体(NKG2DLs)的表达通常被视为免疫细胞攻击的“危险信号”标记细胞。然而，通过蛋白酶介导的裂解或EV分泌在细胞外环境中释放NKG2DLs是一种控制其细胞表面表达的模式，也是癌细胞用来逃避NKG2D介导的免疫监视的机制。事实上，可溶性MICA/B水平通常与NKG2D表面表达的系统性下调相关，从而损害肿瘤细胞的NKG2D依赖性裂解。同时，肿瘤细胞表面NKG2DL密度的降低可能会导致杀伤效率降低。

MICA是多态性最强的NKG2DL，一些多态性由于影响MICA生物学而引起了极大的兴趣。在这方面，截短的等位基因MICA*008在高加索人群中非常常见，它通过GPI锚附着到质膜上，并优先与外泌体相关联释放或通过胞吐作用分泌。此外，EV上其他NKG2DL的存在已被报道。因此，许多研究表明，MIC和ULBP家族的NKG2DLs由前列腺、卵巢癌细胞和黑色素瘤释放的外泌体样囊泡表达。

NK细胞长期以来被认为在多发性骨髓瘤(MM)的免疫监视中必不可少，MM是一种克隆性B细胞恶性肿瘤，其特征在于骨髓(BM)中浆细胞(PC)的扩增。值得注意的是，许多研究表明，晚期MM患者的NK细胞通常表现出NK细胞功能受损以及多种激活受体的表达降低。据报道，激活受体NKG2D在NK细胞介导的MM细胞识别和杀伤中起重要作用，MM患者血清中高水平的可溶性MICA与疾病阶段相关。此外，NKG2D-NKG2DL通路一直是MM靶向治疗中深入研究的主题。

这项工作研究了NKG2DL MICA*008与不同EV群体（即小细胞外囊泡[sEVs]和中等大小的细胞外囊泡[mEVs]）相关的免疫调节特性。证据表明NKG2D特别参与表达该配体的囊泡的摄取。表达MICA*008的sEV和mEV一方面能够激活NK细胞，但它们也会诱导持续的NKG2D下调，从而导致NKG2D介导的功能受损。值得注意的是，MICA*008可以通过囊泡转移到NK细胞，导致自相残杀。通过使用MM作为肿瘤-NK细胞相互作用的模型，在一组MM患者的BM中检测到表达MICA的EV，因此表明这些囊泡通过影响不同水平的NK细胞介导的功能在肿瘤微环境中发挥关键作用。

MICA*008被EV转移到NK细胞上

通过使用人源MICA*008转染的多发性骨髓瘤(MM)细胞系作为模型，研究发现该配体存在于两种囊泡群中。有趣的是，究结果表明NKG2D特别参与表达其同源配体的囊泡的摄取。表达MICA*008的sEV和mEV一方面能够激活NK细胞，但在长时间刺激后会诱导持续的NKG2D下调，从而导致NKG2D介导的功能受损。此外，MICA*008可以通过囊泡转移到NK细胞，导致自相残杀。将MM作为肿瘤-NK细胞相互作用的临床和生物学相关模型，发现在一组患者的骨髓中富集表达MICA的EV。总之，在肿瘤微环境中与囊泡相关的NKG2D配体的积累可能有利于通过NKG2D下调或EV衍生的NKG2D配体“装饰”的NK细胞的自相残杀来抑制NK细胞的活性。

MICA与MM患者的BM衍生的EV相关

参考文献：

Vulpis E, Loconte L, Peri A, Molfetta R, Caracciolo G,Masuelli L, Tomaipitinca L, Peruzzi G, Petillo S, Petrucci MT, Fazio F,Simonelli L, Fionda C, Soriani A, Cerboni C, Cippitelli M, Paolini R,Bernardini G, Palmieri G, Santoni A, Zingoni A. Impact on NK cell functionsof acute versus chronic exposure to extracellular vesicle-associated MICA: Dualrole in cancer immunosurveillance. J Extracell Vesicles.2022 Jan;11(1):e12176. doi: 10.1002/jev2.12176. PMID: 34973063.

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