Cell Death Dis：肿瘤源性外泌体ncRNAs在胶质瘤的疾病进展、检测和耐药性中的研究现状

神经胶质瘤是人类最常见且致死率最高的中枢神经系统肿瘤。尽管目前手术、放疗和化疗药物都取得了一些进展，但胶质瘤的预后仍然很差。胶质瘤的肿瘤微环境(TME)非常复杂，包括了许多细胞成分，如胶质瘤细胞，基质细胞和免疫细胞等，这些细胞间通过复杂通信网络来实现彼此的通讯和调控。外泌体是最常见的一种细胞外囊泡，大小从40到160nm不等，可以作为蛋白质、RNA和其他生物活性分子的载体来进行细胞间的通信。最近的证据表明，胶质瘤来源的外泌体(GDE)可在病变组织和循环血液样本中被完整地检测到，并可以转移入受体细胞中实现遗传信息的传递和调控。非编码RNA(ncRNA)主要包括microRNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)，在人类转录组中占很大比例。据报道，GDE中广泛的ncRNA在胶质瘤的多种病理生理过程中发挥重要的调节作用。

图1 胶质瘤的肿瘤微环境

近日，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院整形美容外科吴毅平课题组和神经外科的研究人员以“Current landscape of tumor-derived exosomal ncRNAs in gliomaprogression, detection, and drug resistance”为题，在国际杂志CellDeath and Disease上发表综述(2021, 9;12(12):1145)，介绍了GDE ncRNA在胶质瘤的生物学行为、免疫调节、诊断潜力和治疗耐药等方面的作用，以及目前的局限性和前景。

神经胶质瘤是最常见的脑部恶性肿瘤，占恶性脑肿瘤的80%，异质性高，致死性极强。世界卫生组织根据神经胶质瘤的组织学和分子特征，将其划分为I-IV级。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是级别最高的胶质瘤，也是最常见和最致命的亚型。目前，手术切除联合放化疗是GBM的标准治疗方式。然而，由于恶性胶质瘤特殊的解剖位置和高侵袭性，使其复发频率较高并最终导致死亡，临床疗效仍不理想。各种细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、成纤维细胞、内皮细胞和其他免疫细胞，构成了胶质瘤复杂的TME。外泌体，特别是GDE分泌的外泌体，与胶质瘤的发生、增殖、侵袭以及转移密切相关。

在人类疾病中具有重要功能的ncRNA通常包括miRNA、lncRNA和circRNA。miRNA约为18-22bp，主要在转录后水平抑制靶向基因表达和沉默RNA。miRNA是目前研究最深入的ncRNA，异常表达的miRNA有助于胶质瘤的生长和侵袭。LncRNA是一类长度超过200 bp的线性RNA，不具备编码蛋白质的能力，但可以调控基因表达。多种lncRNA参与了胶质瘤的发生和发展，包括CRNDE、H19、XIST、GAS、Malat1、HOTAIR和SOX2OT。circRNA是一种共价封闭的单链环状内源性分子，具有多样性、进化保守性、相对稳定性和特异性。circRNA通常作为肿瘤启动子或抑制子，通过竞争性结合miRNA来调节其亲本基因的转录和剪接。lncRNA-和circRNA- miRNA-mRNA相互作用可能在改变胶质瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。

在胶质瘤的各种病理生理过程中，GDE中广泛存在的ncRNA参与了基因突变和表观遗传修饰。ncRNA可以选择性包裹在外泌体中，扩散到局部TME和全身血液中，具有穿越血脑屏障的能力。对于胶质瘤的临床管理，GDE ncRNA是潜在的准确、无创伤、快速诊断标志物，可用于监测胶质瘤进展和治疗效果。

在这篇综述中，作者专注于GDE ncRNA在胶质瘤发生发展中的作用。作者首先介绍GDE ncRNA如何调控胶质瘤生物学行为，然后描述了GDE ncRNA在胶质瘤免疫调控、诊断和耐药等方面的最新研究进展。最后作者还讨论了目前GDEncRNA在胶质瘤临床应用的局限性和前景，特别是在开发新型树突状细胞疫苗和新的抗癌靶向药物载体方面进行了阐释。

图2 外泌体源性ncRNAs在胶质瘤中的生物功能

参考文献：

Current landscape of tumor-derived exosomal ncRNAs in glioma progression,detection, and drug resistance. CellDeath Dis. 2021 Dec 9;12(12):1145.