细胞疗法关键不在细胞，外泌体可能更重要

细胞疗法是众所期待的明日新星，不过不少专家指出，细胞疗法未来的关键或许不在细胞，干细胞分泌的外泌体，应用空间有望更大。

近年来，干细胞药物的陆续上市点燃了再生医学领域的希望之火，成百上千的高校、医院、科研院所、企业等相继报道利好的进展，开启了一个百舸争流的时代。细胞治疗的出现无疑开启了药品研发的新纪元，把药物研发从分子水平提升到了细胞水平，而外泌体的出现又把细胞治疗从细胞维度扩展到了亚细胞维度。

目前，干细胞疗法的基础和临床研究已在全球范围内展开，主要针对糖尿病、肝硬化、白血病、脑卒中、银屑病、脊柱损伤等多种病症，并取得了显著的成效。传统上认为，干细胞疗法是通过细胞分化替代的方式来修复靶器官中的损伤，从而起到治疗的效果。

然而，随着干细胞领域基础和临床研究的进展，越来越多的证据表明，干细胞在很多疾病的治疗当中并不依赖分化替代作用，而是通过旁分泌途径实现的。

旁分泌与外泌体

细胞在自我分裂的时候，产生一种对邻近靶细胞的生物作用，也是一种信号，我们把这个信号发生的过程叫“旁分泌效应”。

旁分泌效应的物质，作为讯号去刺激半衰期的细胞及休眠细胞。督促皮肤新生健康年轻的细胞。干细胞旁分泌物质包含三大块：旁分泌（小于10 nm），外泌体（40-120 nm）和微囊泡（200-1000 nm）。

外泌体具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。这主要依赖于其中的蛋白和核酸组分。例如MSCs外泌体富含糖酵解相关酶，可增加ATP的产生，减少组织细胞死亡。MSCs外泌体还含有VEGF、TGF-β1、IL-6、IL-10和HGF等细胞因子，有利于血管生成和免疫调节。

当前研究证明，间充质干细胞（MSC）来源的外泌体，在减少心肌梗死面积、减轻肢体缺血、增进伤口愈合、改善移植物抗宿主病、减少肾损伤、促进肝再生、减轻视网膜损伤、以及改善软骨和骨再生等方面具有重要作用。

简单来说，旁分泌和外泌体同属于旁分泌物质中不可或缺的成分，其作用功效都很厉害，旁分泌——刺激半衰期及休眠的细胞，激发细胞活力，修复受损细胞，促进细胞生长；外泌体——修复及再生功能强大，对抵抗疑难杂症、组织器官克隆等贡献巨大。

外泌体的主要机制和作用

美国罗格斯大学微生物暨分子遗传学黄效民博士分析，干细胞治疗疾病、修复身体机能，可以分为3个层面（3R），分别是Replace、Repair以及Regenerate。

Replace（干细胞替代原有细胞）：干细胞可以分化成特定功能的细胞，可以取代受损部位已经死亡的细胞。

Repair（修护受伤但还没有死亡的细胞）：伴随干细胞以及干细胞分泌的生长因子、细胞激素和「外泌体」，修护受损但是还没有死亡的细胞。

 Regenerate（自体细胞再生）：因为输入的干细胞数量有限，要利用外来的干细胞唤起受损部位的再生功能，促使自体长出细胞，才是治疗的根本目的。

其中，干细胞想要发挥Repair的效果，就需要外泌体的参与。

外泌体具备3大优势

那么，外泌体究竟是什么？黄效民博士解释，在培养干细胞的过程中，科学家在培养基中发现了许多的外泌体在其中，就像是小泡泡一样充满在其中。过去以为是外泌体只是细胞代谢的废弃物，不过黄效民博士表示，外泌体其实有3大好处。

分子小：外泌体的平均大小，大约是在 30 -100nm，属于柰米等级，因为分子小，所以有容易被吸收的特性。

脂质双层：因具有脂质双层的构造，所以与其他细胞容易兼容，可对身体带来一些再生修复的作用。

传递细胞间的讯息：外泌体存在的最大功能，就是传递细胞与细胞之间的传令者，举例来说，像是当皮肤细胞出现异常情形时，就会释出外泌体，去跟其他的细胞传达需要救援的讯息，让健康的细胞到有问题的地方进行再生修复的作业。  

“不幸的是，生物医学工程师们孜孜不倦地专注于人造纳米颗粒的开发，而忽视了数十亿年来自然进化出的最佳药物传递系统：天然外泌体。”耶鲁大学免疫学家Philip教授如是提到。

外泌体在生物药应用上的天然优势，展现出了其商业化的极大前景。

未来可期，将外泌体变为武器，杀伤肿瘤细胞

结合Markets and Markets研究报告，全球外泌体研究产品市场在未来将可能达到23.8％的年复合成长率（CAGR），即从2019年的9100万美元的市场规模扩大到2024年2亿6400万美元的市场规模。生命科学研究的政府资金可用性、有利的监管环境以及研究和诊断中外泌体受关注程度不断提升等因素，亦持续推动着外泌体市场增长。

回顾全球投融资事件，外泌体开始受到生物科技投资者的关注。大型药企如武田制药、SareptaTherapeutics、礼来等都开始布局外泌体疗法，并与细胞疗法领先公司合作，交易金额高达数十亿美金。

上文我们聊到以外泌体为靶向作为癌症治疗的策略，如果单纯是这样，那就一点都不新鲜了。开个脑洞，癌细胞可以释放外泌体作为武器，可别忘了癌细胞也可以吸收外泌体。这就给了人类机会设计外泌体给癌细胞下毒，于是就有了这两个享誉江湖的“黄药师”。

第一个叫Codiak BioSciences，成立于2015年，最开始也是外泌体诊断起家，利用外泌体中的KRAS突变基因来诊断胰腺癌。借助日益成熟基因工程，Codiak创始人Raghu Kalluri 充分利用了中国古典智慧：以其人之道还治其人之身。通过体外改造将特异靶向KRAS突变基因的RNAi（RNA干扰）偷偷安插到外泌体内，直接把KRAS突变基因给敲掉。

提到这，懂行情的人就有疑问了。虽然KRAS属于“不可成药”靶点，但这几年AMG510和MRTX849等小分子药物都有不错的临床数据。再者传递RNAi可以别的载体呀，比如脂质体等纳米颗粒。妙就妙在这里，外泌体是纯自然的，可防止被免疫系统排斥。

事实上，外泌体上有众人皆知的“不要吃我”小分子CD47有了这个标签，外泌体就不会被循环单核细胞生吞。

凭借外泌体前沿研究，Raghu Kalluri团队在顶级杂志《自然》连续发表了两篇论文，几年时间内，在没有任何临床试验的前提下，已经下注1.68亿美元。Codiak还有望成为第一家成功上市的外泌体公司。

在蓬勃发展道路上Codiak 不忘初心，也与时俱进。2020年6月宣布和罕见病精准基因治疗领域的明星企业Sarepta Therapeutics达成合作，共同设计和开发基于外泌体技术的基因疗法，用于治疗神经肌肉疾病，引发了新一波的外泌体和基因疗法双剑合璧的热潮。

另一家利用外泌体治疗癌症的公司Exovita Biosciences也成立于2015年，它的治疗理念更为奇特。某年某月的某一天，新墨西哥大学Kristina Trujillo 教授出于好奇，用癌组织附近5厘米处组织分泌的外泌体处理癌细胞。第二天醒来，意外发现癌细胞全死翘翘了。Trujillo难以置信，可接下来在不同病人身上取的组织都有同样的效果，并且这些外泌体对正常细胞并没有任何副作用。

Exovita Biosciences 成立以来火势很猛，同年便拿了170万科研基金。可自此之后没有任何动静，这不得不让人担忧，会不会又是一场龙头蛇尾的演绎。毕竟，这个故事 too good to be true （精彩得让人难以置信）。

除了利用外泌体治疗癌症，另一条思路是把外泌体当作药物的传递工具。被谷歌基金看好的Evox Therapeutics 是此领域比较成熟的公司，主要针对神经相关的疾病，2020年6月和礼来签署了 12 亿美元的合作协议，开发 RNA干扰和反义寡核苷酸药物递送外泌体载体。

作为纯天然的载体，上文提到外泌体可逃避人体免疫细胞的追击，除此之外，外泌体还有潜力解决神经类药物的一个老大难问题，就是穿越血脑屏障，并且能在极端条件（比如酸，消化酶等）下生存，给实现口服提供了可能性。

结语

人类在和癌症与衰老斗争的历史里，人类做过无数次的尝试，从小分子，到大分子核酸、蛋白，再到细胞治疗，而外泌体作为介于分子和细胞之间的微小结构，因其独特的功能为我们创造了无限的可能。