外泌体能有效防治多种皮肤疾病

外泌体是一类由细胞分泌的直径在40-100nm之间的细胞外小泡，作为细胞间的信息传递者，具有靶 向调节细胞增殖、装载药物、生物标志物等功能。研究表明外泌体参与皮肤的生理和病理过程，能有效防治多种皮肤疾病。

作为一种细胞分泌物，外泌体(exosomes)在较长 一段时间内被认为是细胞分泌的废弃物。随着研究的深入外泌体被证实由独特的脂质和蛋白质组成，可递 送各种生物活性分子，如蛋白质、膜受体、mRNA和 microRNA等。参与细胞间通讯、调节免疫系统和遗传 物质的转运。

近年来，研究人员将外泌体与皮肤疾病 联系起来，发现外泌体不仅参与皮肤生理、病理过程， 如调节皮肤微环境中促炎细胞因子分泌，促进皮肤缺 损处血管新生及胶原沉积，以及调节皮肤成纤维细胞 增殖分化。

同时还在皮肤微环境发生病变时发挥特异性信息传递作用，进而促使增生性瘢痕、皮肤硬化及皮 肤黑色素瘤等皮肤疾病的发生。

因此，在防治多种皮 疾病时，不仅可利用外泌体作为药物载体包裹药物， 有选择性地渗入病灶，如炎症组织或肿瘤部位，还可将其作为生物标志物用于疾病的预测及诊断，或设计药 物进行信息传递阻断，从而达到防治皮肤疾病的作用。

外泌体参与皮肤的生理及病理过程

皮肤是人体最大的器官，占体重的16％，是由多种 细胞类型和蛋白质组成的复杂结构，包括表皮、真皮和皮下组织。

皮肤是生物体与环境之间不可或缺的物理、化学及免疫屏障。皮肤可防止生物体中有用物质的流失，同时还承担了各种功能，包括自我修复、出汗、 检测温度和压力，并提供机体结构支撑。皮肤的发育和功能受多种因素影响，包括环境及激素等因素。

由于急性或慢性伤口如大面积烧伤，创伤或糖尿 病性溃疡，皮肤常常受到损伤。这些风险不仅会破坏 皮肤的屏障功能。还会改变人们对温度、疼痛和触觉的看法。患有此类皮肤创伤的患者会遇到身体和心理健 康问题，并且这些创伤还会带来巨大的社会经济负担。

皮肤创伤后再生主要分为3个交互的阶段：炎症、增殖及重塑期。近来关于外泌体的研究表明，有多 种类型的细胞在皮肤中分泌外泌体，例如角质形成细 胞，成纤维细胞和脂肪细胞，它们将外泌体分泌到其他细胞或体液中以参与皮肤的生理和病理过程。这些发 现为理解皮肤病理过程中涉及的分子机制提供了新的视角。

调节炎性因子分泌 

炎症是身体对有害刺激做出反应的自我防御机制，炎症旨在恢复生物体内的稳态平衡，当身体遭受损 伤或病原体侵袭后，则会立即进入炎症阶段。

急性和 良好调节的炎症反应有利于正常的伤口愈合。相反， 慢性和不适当的炎症反应可能导致伤口愈合延迟，包括纤维化，形成增生性瘢痕或抑制再上皮化。因此，炎症是皮肤再生过程的重要步骤。

近年来研究发现，多种来源的外泌体，可以通过下调促炎细胞因子，包括肿 瘤坏死因子(TNF)，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，环 氧合酶(COx)等，以此来减轻由多种刺激引起的炎症反应。

研究表明使用人脐带间充质干细胞 (hUCMsC)分泌的外泌体对严重烧伤诱导的过度炎症 具有显著的有益效果。实验发现huCMSC—exosomes能 减少白细胞总数，下调TLR4、NF-KB／P65和p-P65蛋白的表达，阻止炎性因子如IL-1p和TNF的释放。证明了外泌体所含的miR，181c在调节烧伤诱导的炎症中的关键作用，并为烧伤患者的临床治疗提供了潜在目标。

促进皮肤缺损处血管新生及胶原沉积

外泌体可以进入血管内皮细胞并通过激活Erkl／2 信号通路等方式增强血管内皮细胞的增殖、迁移和成管能力，从而使得损伤部位血管新生速度加快，增加损 伤区血液供应，为该区域带来丰富的营养物质并带走代谢产物，进而促进创面再上皮化、胶原再生，加速伤 口愈合。

研究发现，使用人脐血内皮祖细胞(EPcs)衍生的外泌体可以通过积极调节血管内皮细胞功能促进伤口愈合，加速糖尿病大鼠的皮肤伤口愈合。实验结果表明该外泌体在体外实验中能增强血管内皮细胞的增殖、迁移和成管。

调节皮肤成纤维细胞增殖分化

成纤维细胞是疏松结缔组织的主要细胞成分，由胚胎时期的间充质细胞分化而来。其是正常皮肤真皮中的主要细胞，也是创面修复中重要的细胞，可在结缔组织中沉积细胞外基质(EcM)的胶原蛋白和弹性纤维，刺激伤口愈合 或促进肿瘤发生。

肌成纤维细胞是一种来源于成纤维细胞的高度分化型细胞。在伤口愈合或纤维化器官的细胞外基质中主要负责组织收缩，可增加细胞外基质蛋白比如I型胶原蛋白的分泌，并且高度表达仅一平滑肌肌动蛋白(dSMA)。

在生理情况下，这是创伤愈合的可靠标志，也是创面愈合过程中结缔组织重塑和纤维化形成的关键。然而病理情况下，比如创面较大或存在异常的炎症反应时，肌成纤维细胞分化不受控制，持续存在则会引起创面的过度收缩导致瘢痕增生。

利用脐带问充质干细胞(uMsC)衍生的外泌体(uMSC-Exo)，发现其特定的microRNAs可能是 TGF-B／SMAD信号传导的重要调节因子，可抑制皮肤伤口愈合过程中肌成纤维细胞的分化。作为细胞疗法的替代方法，将经过修饰的 uMSC．Exos与转染的miRNAs一起用于伤口可能具有 临床上有益的抗瘢痕效应．提供了使用干细胞疗法促 进伤口愈合和预防瘢痕形成的新方法。

外泌体在防治皮肤疾病中的应用

增生性瘢痕 

增生性瘢痕不仅影响患者外观，而且瘢痕组织挛 缩令患者产生肢体功能障碍甚至畸形，严重影响患者的生理和心理健康。甚至造成家庭和社会负担。目 前治疗增生性瘢痕的方法有激光照射、弹力衣压迫、手术、干扰素以及局部外用药物治疗等，但均未取得理想效果。

近来，研究人员发现外泌体不仅可以调节皮肤成 纤维细胞增殖分化，加速伤口愈合，更能重塑细胞外基 质(ECM)，抑制成纤维细胞胶原表 达及肌成纤维细胞异常增殖，从而达到防治增生性瘢痕的目的。

黑色素瘤 

黑素瘤(melanoma)是一种黑素细胞来源的恶性程 度极高的肿瘤，可发生于皮肤、眼球、消化道、生殖系统 等部位，以皮肤恶性黑色素瘤最为常见，是最具侵袭性的皮肤高度恶性肿瘤，死亡率占皮肤恶性肿瘤首位。

恶性黑色素瘤在白种人群中发病率较高，为21.6／十 万；非洲人群为1.0／十万；中国人群发病率略低于非洲人群。我国每年新发约2万病例。恶性黑色素瘤50％ ～80％的晚期患者发生肝转移，8％-46％的患者发生脑转移。当前在黑素瘤的治疗方面虽已有手术、放射及化学等治疗手段，但效果均不尽如人意。因此，近几年人们将研究方向转向研究肿瘤微环境，探索黑素 瘤的发病机制，从免疫靶向治疗上寻找新的突破口。

因此，针对外泌体参与黑色素瘤病理过程中的信息传递这一特点，不仅可以将外泌体作为生物标志物用于黑素瘤患者的诊断及预测，还可设计药物进行信息传递阻断，如TGF.G受体的阻断剂 sB431542。将有希望控制黑素瘤的病理发展，并在此基础上研制新型的抗肿瘤疗法。

起到抗肿瘤作用

系统性硬皮症系统性硬皮症(SSc)是一种慢性 多系统性自身免疫性疾病，其特征在于皮肤和内脏器 官的纤维化及硬化。SSc患者还表现出血管异常以及自身免疫功能障碍。真皮成纤维细胞异常活化后分泌 过量的胶原蛋白被认为是皮肤纤维化的重要原因之 一。

研究发现，SSc患者血清外泌体中miR-2l-5p表达较正常人明显上调。且SSc外泌体可明显上 调人皮肤成纤维细胞增殖和胶原分泌能力，促进其向肌成纤维转化。实验结果显示，SSc外周血外泌体可 能通过携带miR-21，诱导皮肤成纤维细胞向肌成纤维转化。而该作用可以被miR．21的抑制剂所阻滞。这一发现不仅为SSc提供了新的生物标志物，更为SSc 分子水平治疗提供了新思路。

展望 

外泌体作为一种纳米级的细胞外囊泡，随着其独 特生物学特性及功能的深入研究，发现其不仅可以靶 向特定细胞、介导细胞问通讯，还能作为生物标志物为 各种疾病尤其是癌症的早期诊断和治疗提供安全有效 的非侵人性手段：同时也可用作药物传递载体，运载药 物进入靶组织或靶器官，以达到准确高效送达病变位 置的目的。最近研究人员发现外泌体可用于皮肤创伤 后的伤口愈合，且能有效防治增生性瘢痕、黑色素瘤等 皮肤疾病，为外泌体的研究方向提供了一个崭新的方 向。