外泌体雾化吸入法治疗多种肺部疾病

该药物通过鼻腔吸入形式,利用外泌体加靶向蛋白修复被新冠肺炎损伤的肺部,抑制免疫系统风暴,从而系统性的治疗新冠肺炎病毒对肺部的损伤。

根据相关数据显示，慢阻肺（COPD）是位于心血管疾病、脑血管疾病和急性呼吸道感染之后，与艾滋病并列的全球第四大死亡原因，而到2020年将可能成为全球第三大死亡原因。在我国，目前慢阻肺患者约有1亿人，约占全世界慢阻肺患者人数的25%。

同时，我国每年有为2万例左右的尘肺新患者出现。一旦造成损害，就无法逆转。治疗的重点是缓解症状和减缓疾病的进展，而医学界正在寻找一种永久的解决办法。

肺脏本身的疾病或全身性疾病的肺部表现。呼吸系统由呼吸道（鼻、咽、喉、气管和各级支气管）和肺泡组成。

肺脏是呼吸系统的主要器官，肺部疾病属于呼吸系统疾病。人体为了完成新陈代谢需要不断从空气中摄取氧气和排出二氧化碳（气体交换），这种气体交换称呼吸。

肺与外界环境的气体交换和肺换气──肺泡与血液之间的气体交换称外呼吸（亦叫肺呼吸），气体经过血液运输到达组织后血液与组织细胞或组织液之间的气体交换称内呼吸（亦叫组织呼吸）。

故肺脏与心血管系统有着密切的联系。肺脏除了主管呼吸功能外还具备非呼吸性的防御、免疫及内分泌代谢功能。

《自然》旗下的Nature Communications2020年2月在线发表的一项研究，为肺纤维化患者提供了一种潜在的无创治疗手段。来自北卡罗莱纳州立大学的研究团队报告，利用雾化吸入的方式输送肺干细胞分泌物，可帮助小鼠和大鼠修复肺纤维化所致的肺损伤。

研究团队开发了肺球细胞来源的肺干细胞（Lung Spheroid Cells，简称LSC），利用干细胞强大的增殖分化和旁分泌能力让肺组织再生。这种潜在的干细胞疗法获得FDA批准正在北卡罗来纳大学医院展开一期临床试验。

研究发现，LSC主要通过其细胞分泌组来发挥治疗作用。细胞分泌组是LSC释放到细胞外的各种生物活性产物，包括外泌体和其他可溶性细胞因子。

如果可以使用有效的分泌产物代替实际细胞，在保留干细胞的治疗益处同时，还可以减少潜在的安全问题。

于是，研究人员在此次新工作中收集了LSC分泌组和外泌体，验证其治疗肺纤维化的可行性。

他们分别通过给小鼠气管灌注化学物质博莱霉素（bleomycin）直接引起细胞损伤，以及用二氧化硅颗粒模拟尘肺，诱导出两种不同类型的肺纤维化。

随后，研究人员设计了喷雾装置，让动物将LSC分泌组（LSC-Sec）或是外泌体（LSC-Exo）吸入肺部。此外，研究人员还以另一种干细胞的分泌产物，即来源于间充质干细胞（MSC）的分泌组或外泌体作为对照的治疗药物。

结果表明，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，相比生理盐水对照，吸入LSC分泌组治疗后，肺纤维化减少近50%，并与健康组无统计学差异，几乎达到了完全缓解。这一效果比MSC的分泌组更好，后者仅减少了32.4%。

而在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，LSC外泌组治疗后的肺纤维化减少了26%，也优于MSC外泌组（16.9%）的治疗效果。

▲吸入LSC-Sec让小鼠的肺纤维化显著缓解（图片来源：参考资料[1]）

这一结果在另两组大鼠模型中进一步得到了验证。此外，科研人员发现，单独使用LSC外泌体吸入治疗具有与LSC全分泌组类似的效果，但全分泌组吸入仍然是更有效的治疗方法。

发现肺干细胞释放的分泌组具有与干细胞治疗肺纤维化类似的治疗效果，可能是一个重大的发现，对其他许多正在开发的干细胞治疗产品具有借鉴意义。

分泌组里所含的细胞因子和微小RNA可能起到了调控肺部的炎症和纤维化通路的作用。”

▲LSC分泌的外泌体和可溶性因子调节肺纤维化（图片来源：参考资料[1]）

这项研究表明，LSC分泌组和外泌体在减少受损肺纤维化组织和肺部炎症方面比间充质干细胞MSC更有效，鉴于该疗法在多种肺纤维化和炎症模型中的有效性，研究团队计划将该研究扩展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺动脉高压（PH）。

当然我们也知道，在动物模型中有神奇疗效的药物，要转化为治疗人类患者的疗法，还需要开展临床试验来评估。

好消息是，该团队发起成立的BreStem Therapeutics公司正在提交多个针对分泌组和外泌体治疗肺部疾病的新药临床申请（IND），推动这一雾化治疗的临床转化。我们期待听到更多好消息。

间充质细胞外囊泡雾化吸入法治疗肺部疾病

2021年8月，瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队团队首次验证经雾化吸入异体人源间充质基质细胞外囊泡在临床应用中的可行性及安全性，相关研究成果刊发在国际顶级权威杂志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。

该团队，基于前期多年针对异体间充质细胞及其细胞外囊泡在难治性肺部疾病中的临床前研究探索，进一步针对临床转化应用中的给药途径层面开拓了新的方向，为推进雾化MSC-EVs在难治性肺部疾病中的临床转化应用提供了有力的证据。

（一）雾化吸入MSC-EVs在小鼠肺损伤模型中可发挥治疗作用

通过DiR标记的MSC-EVs观察其雾化吸入后在体内的生物分布，发现肺部的荧光强度在雾化后24小时达到峰值，后逐渐降低，28天后基本消失。

进一步在细菌所致的小鼠肺损伤模型中，观察到雾化吸入MSC-EVs可降低肺部炎症水平并减轻肺组织病理损伤程度，并可显著提高96小时生存率。

同时观察到雾化吸入MSC-EVs在小鼠肺损伤模型中的剂量-反应效应：在2×10*5至2×10*6粒子数的治疗剂量范围内，剂量越高，治疗效果越好，但在超过2×10*6粒子数的高剂量组中，剂量与疗效呈负相关，从而表明适当的剂量是MSC-EVs发挥治疗效应的前提条件。

（二）雾化吸入MSC-EVs在健康志愿者临床应用中耐受良好

干细胞与外泌体小结：

外泌体是机体微环境中的重要组分，参与呼吸系统疾病、肿瘤及其他疾病的发生与发展。与传统生物标志物相比，外泌体具有广泛性稳定性及可修饰性的优势，可以更好地反映机体状态，目前已有多种疾病的外泌体临床研究，随着外泌体研究的深入，其有望成为呼吸系统疾病预测、治疗和病情评估的新途径。

干细胞来源的外泌体具有干细胞的再生修复功能，且具有低免疫原性、无致畸性、耐低温、易于运输和保存的优势，作为无细胞的干细胞治疗技术为呼吸系统疾病带来新的方向。

参考文献：

Preclinical efficacy and clinical safety of clinical-grade nebulizedallogenic adipose mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles