干细胞移植治疗海绵体神经损伤性勃起功能障碍临床进展

勃起功能障碍（ＥＤ）是指无法实现和（或）难以维持足以令人满意的性生活的阴茎勃起。海绵体神经是调控阴茎勃起主要的自主神经，起始于盆神经丛，走行于前列腺囊和盆腔外侧筋膜之间，经阴茎根部到达阴茎海绵体和尿道海绵体。

海绵体神经损伤（CNI）常继发于盆腔钝性外伤或会阴部外伤等，也可继发于根治性前列腺切除术、根治性膀胱切除术和直肠癌根治术等盆腔外科手术。

由于术中海绵体神经及其周围血管的暴露、牵拉挤压伤、电刀的热损伤甚至部分或全部离断等操作而导致的术后ED的发病率为20％～100％。尽管目前可采用保留神经的术式或者更先进精准的机器人辅助切除术，但ED仍然是该类手术的主要并发症。

CNI后勃起功能的康复治疗主要基于以下三个方面：

① 改善海绵体氧合；② 保护内皮结构和功能；③ 防止平滑肌结构改变。

研究表明，神经损伤后勃起功能的恢复很大程度上依赖于海绵体神经的再生。而干细胞以其自我更新、多向分化和无限增殖等特点，目前被广泛用于治疗神经损伤。近年来，干细胞疗法已发展为防治CNI后ED的一种潜在选择。

2004年，BochinskiD等首次报道并证实了胚胎干细胞移植可以促进受损海绵体神经修复，从而改善CNI大鼠勃起功能。自此，干细胞治疗ED开始受到广泛关注。

基础研究

Wang等报道了CNI大鼠海绵体内注射p75dMSCs（通过P75神经生长因子受体分离的BM-MSCs后勃起功能显 著恢复，并检测到p75dMSCs能分泌大量的碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）、神经生长因子（NGF）和血管内皮生长因子 （VEGF）等。BFGF已被证实为阴茎主要神经营养因子之一，且对中枢和周围神经系统均有保护作用。因此王等推断海绵体内注射BM-MSCs主要通过旁分泌机制发挥作用。

Ling等发现，CNI会促进海绵体内注射的ADSCs迁移至损伤部位，其可能机制与损伤引起的炎症因子对ADSCs的趋化作用有关。

YangR等发现ADSCs可显著降低CNI大鼠阴茎组织内细胞凋亡标记物caspa3裂解蛋白的表达，同时α-ＳＭＡ免疫组化染色显示大鼠海绵体平滑肌含量显著升高，证实了ADSCs的抗平滑肌细胞凋亡作用。

临床试验

目前关于干细胞治疗ED的临床研究中，其主要终点是关于干细胞注射后的安全性及其不良影响，其次要目的是对勃起功能的影响。这说明目前在干细胞治疗的临床研究中，确保干细胞注射后的安全性及避免其不良影响是研究人员首要关注的问题。

YiouＲ等在法国进行了海绵体内注射骨髓单个核细胞（BM-MSCs）治疗前列腺切除术后ED的临床试验。BM-MSCs是包括BM-MSCs、内皮祖细胞和造血干细胞在内的异质性细胞群。

Ⅰ期试验纳入12名患者，分为4组，分别取不同剂量的BM-MSCs予以海绵体内注射（2×10^7、2×10^9、1×10^9、2×10^9）。

Ⅰ期试验结果显示，最佳剂量为1×10^9，除注射部位的轻微疼痛，６个月内无严重不良事件的发生，并且注射BM-MSCs６个月后大部分患者的IIEF-15评分明显改善。

第二阶段纳入6名患者，接受了Ⅰ期确定的最佳剂量（1×10^9BM-MSCs），并继续随访Ⅰ期的12名患者。

在第二阶段，患者无副作用，勃起功能改善与第一阶段相似，Ⅰ期患者平均随访（62.1±11.７）个月，无前列腺癌复发，勃起功能评分较1年前略低。结果表明，海绵体内注射BM-MSCs是安全的，并能改善勃起功能。

结语：显然，干细胞可以为CNI性ED的治疗提供一种现实可行的治疗方式。BM-MSCs可通过旁分泌机制增加神经营养因子的分泌，促进nNOS阳性神经纤维的再生，并减少海绵体平滑肌凋亡和胶原沉积。ADSCs可抑制海绵体平滑肌细胞凋亡，分泌的各种神经营养因子可通过旁分泌途径输送到盆神经节（ＭＰＧ），调节神经元的生长和存活；并且部分ADSCs可移动至MPG并启动神经再生。UDSCs和IPSCs也主要通过旁分泌效应发挥作用，为今后的研究提供方便、丰富且无创的干细胞来源。

相信随着医学技术的进步及研究的深入，干细胞必将在CNI性ED的治疗中发挥重要作用。