肝衰竭治疗的新策略——间充质干细胞移植

是什么引起了肝衰竭？病因有多种，包括传染性病因，如乙型肝炎病毒（HBV）的感染，也有非传染性病因，如酒精、药物和其他肝毒性物质所致的肝损害。由于地理环境、生活习惯的差异，不同国家肝衰竭病因的差异很大，在一些发达国家和部分发展中国家，酒精性肝炎是肝衰竭的主要原因。在英国、美国、澳大利亚等国家，药物毒性占有很大的比例；而在我国肝衰竭主要是由HBV感染引起，尤其是HBV的再激活可引起慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）。据研究报道我国目前约有1.2亿乙肝病毒慢性携带者，每年新增乙肝患者约100万例。HBV-ACLF作为我国肝衰竭中最常见的类型，比例高达80%-90%。同时，药物及酒精等肝毒性物质诱发肝衰竭也呈现逐年上升的趋势。此外，我国使用中药的历史十分悠久，由中药引起的肝损伤占据了药物毒性的首要位置。

肝衰竭还与自身免疫缺陷、遗传因素、生活习惯、健康意识及生活环境等有关，因此我们应该对肝衰竭的预防发生及治疗给予足够的重视，并根据不同的诱因进行针对性治疗。

图1. 人们迫切需要新的治疗方法（图片来源于网络）

间充质干细胞，是一类具有多向分化潜能的干细胞，起源于早期的中胚层以及外胚层，兼具间质细胞、内皮细胞和上皮细胞的特征。

1970年，Friedenstein等人首次从骨髓中分离出骨髓间充质干细胞（BMMSC）。它在体内或体外经特定条件诱导可分化成为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化的潜能，因此可作为理想的种子细胞，用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

图3. 间充质干细胞多向分化（图片来源于再生医学资讯）

我们知道，肝脏作为人体最大的消化器官，同时具有解毒、合成、生物转化、免疫等复杂功能。发生肝衰竭时，白蛋白、凝血因子合成减少，肝脏内环境紊乱影响库普弗细胞、自然杀伤细胞等介导的免疫防御反应，导致肝内毒素、炎性因子代谢紊乱，诱发内毒素血症及“细胞因子”风暴，引起全身炎性反应综合征，甚至可致多个器官功能障碍。

许多研究已经应用间充质干细胞来治疗或改善肝硬化，证明间充质干细胞可以下调促炎症和成纤维细胞因子的活性、刺激肝细胞增殖、通过基质金属蛋白酶促进胶原降解，并减少凋亡从而增加肝细胞的增殖。2019年Gang Guo等研究人员发现，应用间充质干细胞可以极大地改善肝脏的组织学结构、系统的内稳态，增加了受试对象的存活率；另外，糖代谢紊乱是慢性肝病病情恶化和生存的危险因素。Hao-ran Ding等研究发现间充质干细胞移植后可提高肝切除术后肝功能衰竭模型的糖代谢和受体存活率，有效促进肝再生。值得注意的是，干细胞在调节机体免疫方面的机制十分复杂，有许多机制尚不明确，还有待于我们进一步去深入研究。

图4. 体内输注ADMSCs通过分化、免疫调节、旁分泌作用修复受损肝组织（Hu et al. Stem Cell Research & Therapy, 2019, 10:199 ）

间充质干细胞相对于其他类型的细胞而言，具有免疫源性低、获取相对简单、增殖能力强等优点，因此被广泛应用于临床。一项临床试验研究发现：自体骨髓间充质干细胞静脉输注4例失代偿期肝硬化患者后，没有不良反应，且半数患者终末期肝病（MELD）评分改善。王福生团队最新研究表明脐带间充质干细胞能够显著改善失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率，为未来干细胞治疗肝病临床应用提供了可靠的依据。

目前，全球正在进行的干细胞研究大多仍处于临床早期，2018年统计结果显示，全球大约有64项间充质干细胞治疗肝病的临床试验，其中大多数针对肝硬化（70%），少数关于肝衰竭和肝炎。这些实验大多数在中国（70%）和中东（12%）备案，另外印度和欧洲也进行了此类研究。目前国内干细胞治疗肝病临床研究项目已经有8个通过备案（如表1），这将给肝病治疗带来新的替代疗法。

表1. 国内干细胞治疗肝脏疾病的国家备案项目

干细胞在临床中的应用仍存在很大的挑战，由于干细胞具有多能性，可多向分化，均存在有一定的致瘤风险。针对不同病理学改变的终末期肝病，对不同年龄、体质、有无并发症的患者等，如何确定标准化的干细胞种类来源、使用剂量、种植浓度、移植频次、移植途径等，都需要进一步研究和完善统一的参考指标。如何保证干细胞的移植后在体内保持活性的时间，及自体骨髓间充质干细胞移植随年龄增长活性降低等问题，也仍需进一步研究和解决。我们期待着干细胞治疗技术不断走向成熟，为众多肝病患者带来新的福音。