【Nature】连发3篇重磅文章：肠道中的癌症干细胞对邻近细胞产生不良影响

肠道中的恶性干细胞会分泌促进邻近干细胞分化的因子，从而帮助那些具有促癌突变的干细胞替代正常干细胞。

数十年的研究揭示了突变如何促进恶性细胞的进化以及特定肿瘤的最终特征。人们越来越认识到周围组织环境会影响这些突变驱动特征的自然选择。然而，鲜为人知的是恶性细胞与其相邻野生型细胞之间相互作用的影响以及恶性细胞如何通过这些相互作用塑造周围环境。

最近，研究人员在《Nature》期刊上发表了题为“Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cells”的文章，提供了有关癌细胞及其邻近细胞在肠道中的竞争动态的重要见解。

为了研究具有促癌突变的细胞与其天然环境中的邻近细胞之间的相互作用，研究人员开发了一种基于显微镜的方法，该方法使用多色系统来监测小鼠的细胞谱系（克隆）。它能够追踪在两个关键基因Kras和Pik3ca中表达癌症相关突变的肠道干细胞，以及评估它们的野生型邻近细胞。研究发现，携带这些突变基因的肠道干细胞增加了周围野生型细胞的分化率。这一结果是由分泌特定因子的突变干细胞驱动的（下图）。

图 哺乳动物肠道中促进肿瘤形成的细胞竞争

此外，研究人员发现围绕干细胞的结构细胞（称为基质细胞），通常促进干细胞维持——如果存在突变干细胞，反而会增强它们的促分化因子的分泌。这导致维持肠道干细胞的环境支持性较差。无论干细胞是否具有促癌突变，这些分泌因子都会促进分化。至关重要的是，具有突变的细胞比没有突变的细胞受到的影响更小，这使突变干细胞具有竞争优势。与通过突变产生的细胞克隆相邻的肠道区域（称为隐窝的单位）显示出细胞更新的增加，进一步促进了突变细胞克隆的建立。

而干细胞中的腺瘤性结肠息肉（APC）病基因作为结直肠癌抑癌基因，是胚系和体突变最常发生部位。当该基因发生突变时，会诱导β-catenin的磷酸化和降解，负调控WNT途径，诱发结肠癌。为此，科学家们一直致力于将癌症干细胞斩草除根。

在果蝇实验中，具有Apc突变的细胞可以通过诱导这些细胞的死亡来击败它们周围的野生型细胞。相比之下，这里强调的三篇论文都没有报告与具有Apc、Kras或Pik3ca突变的细胞相邻的野生型细胞中的细胞死亡增加。

这三项研究共同揭示了恶性肠道干细胞如何通过促进邻近的干细胞分化为特化和增殖较少的细胞类型来赢得肠道竞争。使用白血病形成模型的其他研究同样表明，恶性细胞分泌因子，例如促炎细胞因子分子，会损害正常细胞的适应性并增强恶性细胞的适应性。

虽然细胞竞争是一个明显参与恶性肿瘤进展的过程，但它也是维持组织健康的质量控制机制。例如，在胚胎发育过程中，通过正常细胞分泌因子来消除有缺陷的细胞以确保健康生长；这种现象与这三项研究中描述的机制相呼应。

还有许多其他影响健康和疾病的细胞竞争过程的例子。一项研究报道，蛋白质 COL17A1 的表达调节皮肤中的基底（干）细胞分裂。细胞受损会导致 COL17A1 表达下调，从而促使这些干细胞分化为外皮层的成熟细胞。这导致健康的基底细胞取代受损的基底细胞。此外，正常细胞可以“驱逐”突变细胞：例如，正常上皮细胞会迫使具有促癌突变的细胞从皮肤层中挤出，从而阻止癌症的发生。除了肿瘤抑制作用之外，在细胞竞争过程中有效识别和消除“失败者”细胞对于黑腹果蝇的寿命也至关重要。

结肠癌的发病率随着年龄的增长呈指数上升。这就提出了一个问题：这些研究中报告的过程是否衰老创造促进癌症发生？过去十年中的大量研究描述了随着我们年龄的增长，我们的组织中具有促癌突变的细胞如何变得越来越丰富？研究表明此类细胞会损害邻近干细胞的维持，假设此类癌前克隆可能会导致组织老化（通过减少组织维持）和衰老相关癌症（通过选择可能抵抗的促癌突变，也许甚至加强、促进分化的力量）。

癌症治疗通常集中在利用我们自己的自然防御系统来抵御。迄今为止，重点一直放在促进免疫系统介导的防御上。然而，当我们越来越了解干细胞和组织环境的各个方面对肿瘤进展的重要性后，可能会开发干预措施来促进不利于恶性肿瘤发展的干细胞和组织环境。鉴于健康组织具有消除功能障碍或恶性细胞的能力，这三项研究应进一步鼓励开发治疗策略，通过抵消恶性细胞的促分化影响来阻止癌症，从而提高竞争性正常细胞的适应性。 （转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01379-z