干细胞疗法能否撬动脑中风千亿蓝海？中美临床试验数量相当，但产业化差距巨大

” 中风后，时间就是大脑 “，这句话被用来形容中风的风险。

中风是一种急性脑血管病，由大脑缺血或出血引起， 因其发病比较急，故又称 ” 脑卒中 “。在中国，每 12 秒就有一人中风，每 21 秒就有一人死于中风。根据世界卫生组织的统计，中风已成为全球第二大死亡原因，在美国，每年新增中风患者近 80 万人，约 13.7 万人因此而死亡。中国脑中风发病率排名世界第一，比美国高出一倍，同时脑中风也不再局限在中老年人群体中。

近年来，干细胞治疗中风逐渐成为业界关注的一种新兴疗法。日前，加州大学洛杉矶分校的研究人员在 Science Translational Medicine 上发表了一篇论文，结果显示，一次性注射实验干细胞疗法可以修复中风或者痴呆小鼠的脑损伤并改善记忆。

（来源：AAAS）

研究人员使用的细胞是神经胶质细胞的一种特殊类型，是多能干细胞（hiPSC）中分化出来的富含神经胶质（GEP）的细胞，称为 hiPSC-GEPs。注射后，细胞进入大脑的受损区域，分泌生长因子，刺激大脑的干细胞产生修复反应。激活该修复过程不仅限制了损伤的进程，而且还增强了新的神经连接的形成并增加了髓磷脂的产生。

该论文的研究人员表示，如果该疗法在人体临床试验中是安全有效的，那么该细胞将被批量生产，作为治疗患有皮层下白质中风（WMS）患者的一次性疗法，WMS 类型的中风占所有中风类型中的 30%。

中风类药物稀缺

就在前两天，适逢清华大学 110 周年校庆之际，IDG 资本创始董事长熊晓鸽宣布，IDG 资本将继续向清华大学 – IDG / 麦戈文脑科学研究院进行捐赠，用于专业人才引进和学术交流。十年前，IDG 的创始人及董事长麦戈文先生就对清华大学进行了捐赠，让脑科学研究在中国生根发芽。

很多国家都有脑研究计划，美国、日本、欧盟的脑研究计划规模都不小。中国科学家经过 4 年讨论，终于在 2018 年正式确定了 ” 中国脑计划 ” 的内容。2020 年 11 月，科技部召开了中国脑计划第一次中心专家会议，会议透露：未来中国将拿出 540 亿元，正式推进中国脑计划的发展。

目前，脑科学研究最关键的问题就是理解大脑图谱结构，由于其复杂的结构，脑部疾病也不在少数，比如中风、脑瘤、神经退行性疾病、癫痫、畸形等。

（来源：health.insuresavvy.com.my）

脑部疾病的发病机制和临床治疗都很复杂。比如抗癫痫药物的研究中，由于癫痫病因的多样性，遗传异质性和发病机制不同，目前尚未发现能从根本上治愈癫痫的药物，现有药物只能缓解癫痫发作；一些神经退行性疾病比如阿尔兹海默症，甚至都没有确切的发病机理，20 年内，FDA 也没有批准任何治疗药物上市。

由于发病迅速，中风是全球第二大致死原因，其中最常见的类型是急性缺血性脑卒中。目前，在研药物都是针对改善供血、保护神经细胞的结构和功能为目的。以国际上常用的溶栓治疗为例，FDA 仅仅批准了组织纤溶酶原激活物（tPA）用于脑卒中的治疗。但由于该药治疗窗口较窄，具有出血的风险，所以仅适用于部分患者。

2019 年，由先声药业研发的一类新药先必新 （依达拉奉右莰醇注射用浓溶液）获批上市，用于治疗缺血性脑卒中，这也是近 5 年来脑卒中领域唯一获批的新药。

截至 2020 年上半年，中国共有 12 款中风治疗药物处于临床阶段或等待新药审批。据统计，中国卒中用药市场规模已超千亿元，但新上市的药物少之又少，该领域迫切需要开发新疗法。

干细胞治疗中风潜力巨大

近年来，干细胞开始在治疗中风等领域大展拳脚。

干细胞是一种具有自我更新和自我分化独特能力的细胞，已经被广泛应用于治疗多种神经退行性疾病，包括中风等。多年来，研究人员已经探索了多种干细胞的治疗潜力，包括成体干细胞、脐带血、胎盘来源等来源的干细胞。

” 无疑，干细胞技术在治疗脑血管病的应用中有非常广泛的前景，目前在进行的一些临床 II 期试验，为我们设计下一步的临床研究提供了很好的证据。” 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科教授刘丽萍十分看好干细胞治疗中风的潜力。

大量研究显示，干细胞可以通过抑制炎症、调节免疫应答、分化为神经元或者内皮细胞，促进神经突触重塑，神经元再生和血管再生，从而治疗中风，同时可以改善中风后遗症。

治疗中风的干细胞在类型和来源方面各有千秋、各显神通。根据干细胞来源，可以分为胚胎干细胞、成体干细胞，后者包括间充质干细胞、神经干细胞、其他类型干细胞；根据干细胞分化潜能，可以分为多能干细胞、全能干细胞、单能干细胞。

图 | 干细胞（来源：tekcrispy.com）

一般来说，治疗中风最常用和探索最广泛的干细胞类型是间充质干细胞 ( MSC ) ，其中骨髓和脂肪组织来源的 MSC 最常见、研究最为广泛。MSC 具有自我更新和多向分化能力，可以分化为神经元神经胶质细胞，具有一定的神经修复潜能。目前，MSC 是大多数临床研究中应用最多的干细胞类型。

另一类最常见用于治疗中风的干细胞类型是神经干细胞 ( NSCs ) ，其具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，是恢复神经功能最合适的候选细胞。

诱导多能干细胞 ( iPSC ) 同样备受关注，其最大价值在于能够分化成不同组织的细胞，并对受损组织进行修复。与其他类型干细胞相比，iPSC 具有非免疫原性、容易获取、不会引发伦理关注等优势。

有研究表明，胎盘羊膜干细胞治疗中风具有明显优势，比如说这些细胞没有免疫排斥风险，无需匹配和培养等。

仍有 3 大难题需要解决

全球范围内利用干细胞治疗中风的基础科研正在如火如荼的展开。在 Google Scholar 上按照关键词搜索，从 2017 年至今可以搜索到 28,700 条文献纪录。

随着利用干细胞治疗中风在基础科研方面不断取得进展，产业化方面也开始逐步推进。

据全球最大的临床试验注册库和资料库 ClinicalTrials 数据显示，截止目前，全球正在进行的临床试验共有 44 项（不包括暂停、已终止、已完成、撤销的临床试验），其中绝大多数试验处于临床 I、II 期研究阶段。这些临床研究一定程度上表明，干细胞在治疗中风方面正在不断取得一系列重要进展。

从地域划分，干细胞治疗中风临床试验在美国正在进行 11 项，中国正在进行 8 项，日本 1 项、韩国 2 项，其他国家 22 项。从试验数量来看，美国在利用干细胞治疗中风的临床试验处于绝对领先地位，中国紧随其后。

在产业化进展上，美国一骑绝尘，临床试验进展最快已进入 III 期，国内进展比较快的管线绝大多数以引进为主。

图丨全球部分利用干细胞治疗中风在研管线（来源：生辉根据公开资料整理）

” 未来我们将联合美国 Stemedica 公司开展多中心临床试验，加快干细胞药品在国内的上市步伐，努力开发出首个脑卒中的干细胞药物。” 九芝堂美科 CEO 高岩嵩曾表示。该公司是一家专注于干细胞药品和再生医学产品生产、研发和销售的生物科技公司。

2020 年 7 月，九芝堂美科和北京天坛医院正式签署临床试验合作协议，将共同开展干细胞疗法治疗缺血性脑卒中的临床研究。今年 1 月，这项研究正式启动，这也是中国首个进口干细胞临床试验。

但目前，尚无一款治疗中风的干细胞疗法获批上市。

此前，中国科学院院士、昆明理工大学灵长类转化医学研究院院长季维智曾提到干细胞从研究到临床应用有待解决的三个关键科学问题。

第一，如何保持干细胞的多能性。多能性决定了干细胞具备能够分化成我所需要的器官、组织细胞的能力，以达到修复或者再生的目的。

第二，要实现大量的体外扩增。达到一定数量，干细胞才达到治疗目的，因此要保证细胞质量的稳定性，并具备批量生产的能力。

第三，干细胞的安全性和有效性。干细胞有很强的再生能力，被注入患者体内可能无限生长而诱发肿瘤，这就是它的不安全性。所以，在进行干细胞临床试验的时候，必须要进行临床前的安全评价。

参考资料：

New Stem Cell Therapy Opens Doors for Treating Stroke and Dementia

https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

https://www.prnasia.com/story/305564-1.shtml