邹伟平团队Nature子刊揭示癌症中首个免疫原性lncRNA

基因是生命的本质，随着人类基因组计划的完成，人们惊讶地发现绝大多数人类基因并不产生蛋白质，而是以RNA的形式发挥作用。长非编码RNA（lncRNA）是一类不产生蛋白质的基因，已知人类细胞中大约存在3万到6万个lncRNA 。这些基因的鉴定与功能是目前生命科学的认知边界之一。

免疫疗法是继手术、放疗、化疗、靶向疗法之后的最新有效癌症疗法，其本质在于激活人体的免疫系统来识别和杀伤肿瘤。免疫检查点阻断疗法在临床上取得了巨大成功 。然而，肿瘤细胞在长期的进化过程中发展出了多种途径逃避免疫识别和杀伤，临床上免疫疗法的响应率仍然较低 。抗肿瘤免疫的分子机制是目前肿瘤免疫研究的关键问题之一。

2021年5月6日，美国密歇根大学邹伟平教授团队在 Nature Cell Biology 期刊在线发表了题为：LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy 的研究论文，揭示了长非编码RNA在肿瘤免疫中的作用。这也是第一个癌症中免疫原性的长非编码RNA。

邹伟平教授为论文通讯作者，李高朋博士为第一作者。

研究团队首先分析了lncRNA在黑色素瘤病人中的表达水平，发现若干lncRNA在有大量免疫细胞浸润的热肿瘤（hot tumor）中高表达。进一步的研究发现一个lncRNA具有增强肿瘤细胞MHC-I表达和免疫原性的功能，并将其命名为LIMIT（LncRNA Inducing MHC-I andImmunogenicity of Tumor）。

通过分子和细胞生物学实验，研究团队鉴定了LIMIT的全基因序列，并发现LIMIT是一个被II型干扰素 （IFN-γ）激活的长非编码RNA。

体外实验发现，敲低LIMIT 的表达不能影响肿瘤细胞的增殖以及对IFNγ的相应，但却可以明显降低肿瘤MHC-I表达和免疫识别。反过来，通过CRISPR激活技术，激活了LIMIT表达，发现肿瘤细胞的MHC-I表达和抗原呈递显著增强。

进一步的体内实验发现，抑制LIMIT可以减弱免疫细胞对肿瘤的杀伤。反过来，激活LIMIT则可以大幅增强肿瘤组织的T细胞浸润与活化，使得肿瘤细胞对免疫检查点阻断不再抵抗。总之，这些实验证明LIMIT可以增强抗肿瘤免疫反应，是一个免疫原性的长非编码RNA。

分子机制方面，研究团队发现LIMIT 可以顺式激活 （cis-activate）一个名为GBP（Guanylate Binding Protein）的基因簇，GBP可以结合热休克蛋白90（HSP90），进而释放出热休克因子HSF1进入细胞核。HSF1作为一个转录因子，可以直接启动MHC-I类分子的表达，进而促进免疫识别和免疫治疗。

最后，通过一系列细胞实验和小鼠实验，研究者揭示了GBP和HSF1在MHC-I表达，肿瘤生长，抗肿瘤免疫反应，以及免疫治疗中的作用，并且验证了LIMIT-GBP-HSF1-MHC信号通路的上下游关系。

综上所述，该研究发现了长非编码RNA在肿瘤免疫中的重要作用；鉴定了第一个癌症中免疫原性的长非编码RNA；并且提示LIMIT-GBP-HSF1-MHC信号通路是提高癌症免疫治疗效力的潜在靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00672-3