细胞因子在CAR-T治疗癌症中的重要作用

肿瘤浸润性炎症细胞被肿瘤细胞分泌到肿瘤微环境的细胞因子所吸引，首先，它们通过产生活性氧、分泌促炎细胞因子和介导细胞毒作用，构成了对抗肿瘤的初始防线。然而，当这种促炎环境与TME的慢性炎症发展相平衡时，会导致局部组织微环境转变为促进肿瘤生长的状态。TME细胞利用细胞因子的功能，对免疫细胞的增殖、分化、激活、迁移和存活产生负面影响，构成了一个不利的微环境。因此，细胞因子在调节抗肿瘤反应、细胞转化和恶性肿瘤的增殖中扮演着重要的角色。

IL-6被认为是肿瘤发生发展过程中的重要细胞因子。研究表明，不同类型癌症(如黑色素瘤、结直肠癌等)患者血清中的IL-6浓度过高与患者的预后不良有关。一项研究表明，shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19细胞在注入小鼠体内后，导致IFN
-γ、TNF、IL-2和IL-17A细胞因子水平升高，而IL-10和IL-6水平下降，对抑制荷瘤小鼠有明显的增强效果。但在4周后会在大部分组织器官中出现，因此，说明shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19延长了荷瘤小鼠的存活时间，但具有潜在的免疫毒性。因此，更好地了解和利用细胞因子在肿瘤的生物发生中的作用，对提高CAR-T细胞的治疗效果，变得越来越重要。

图3：shRNA-IL-6基因敲除的ssCART-19细胞注入小鼠体内细胞因子变化

干扰素-ℽ是一种有效的促炎剂，除了刺激促炎巨噬细胞和诱导Treg细胞凋亡外，它还对肿瘤细胞具有细胞抑制、抗增殖和促凋亡作用，在细胞免疫和抗肿瘤反应中发挥重要作用。干扰素-ℽ的主要来源是天然免疫细胞、NK细胞和NKT细胞以及获得性免疫细胞、CD4+和CD8+T细胞。IFN-γ除具有抗肿瘤作用，也可以帮助肿瘤逃脱免疫监视，据报道肝癌、乳腺癌和黑色素瘤模型表明，长期低剂量干扰素ℽ可导致肿瘤生长，并诱导与T细胞活性障碍有关的分子PD-L1、PD-L2、CTLA-4和Foxp3的表达。结合IFN-γ的作用，文献报道了IL-6/IFN-γ双敲除CAR-T细胞在体外可减少PBMC释放多种细胞因子，为临床应用提供了一种有希望的策略。

图4：IFN-γ逃脱免疫监视作用，促进PD-L1等表达

细胞因子释放综合征（CRS）

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