实体瘤CAR-T迎来突破

作者 | 子渊

实体瘤CAR-T难点

与血液瘤相比，实体瘤更加复杂，肿瘤耐药性、抗原异质性及免疫逃逸导致的难题仍有待解决。因此，实体瘤CAR-T的开发难度也更大，主要难点包括抗原异质性强缺乏理想的靶点、需要克服肿瘤微环境的免疫抑制、CAR-T细胞在实体瘤微环境下转运和浸润能力差、内源性T细胞抑制信号降低CAR-T活性等。

图1实体瘤CAR-T难点（来源：Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020)）

实体瘤CAR-T靶点

过去十余年，学术界和工业界对实体瘤CAR-T靶点进行了广泛探索，包括B7-H3、CAIX、CEACAM5、CD133、CD171、EGFR、EGFRvIII、Fra、GD2、GPC3、HER2、IL13Ra2、MUC1、PSMA、ROR1、VEGF-R2等等，取得了初步疗效结果，但一直未取得实质性的突破。

图2 部分实体瘤 CAR-T 初步有效性数据（来源：Jessica Wagner et al. Mol Ther. (2020)）

Claudin18.2

有望成为首个实体瘤CAR-T靶点

Claudin18.2属于紧密连接蛋白Claudins家族，具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中高表达于胃(70-80%)、胰腺(60%)、卵巢、肺等组织，成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。

图3 Claudin18.2 在正常及肿瘤组织中的表达分布（来源：Jian Li et al. Aging (Albany NY). (2020)）

CT041是科济药业开发的全球首款Claudin18.2-CAR-T。截至2021年4月8日，37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受CT041输注并完成至少12周的评估。安全性方面：CT041耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。约95%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，均为1级或2级。有效性方面：在36例具有肿瘤靶病灶的患者中，31例患者观察到不同程度的靶病灶缩小，ORR为48.6%，DCR为73.0%。在既往至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D)2.5×10⁸ CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8例(44%)患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。

图4 CT041 胃癌 I 期临床试验数据（来源：科济药业官网）

同时，科济药业开发了创新的FNC预处理方案，在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除，以改变免疫微环境，提高CT041在肿瘤组织局部的渗透性及持久性。胃癌治疗药物有限且后线疗效较差，化疗、TKI以及PD-1的3线治疗的OS在5个月左右，PFS为2 个月左右。相比用于胃癌末线治疗的其他药物，CT041在ORR、PFS和OS均上取得显著提升，有望成为首款胃癌CAR-T产品。

增强型实体瘤CAR-T技术开发

针对实体瘤CAR-T的难点，近年来出现了许多增强疗效的技术，包括：提高CAR-T对抗原的识别、多靶点联用、装载趋化因子改善CAR-T细胞的浸润和转运、表达炎症因子调节肿瘤微环境等。实体瘤周围形成的肿瘤微环境(TME)中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞，例如调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等，还过度表达TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。这些因素构成的免疫抑制环境能够显著降低CAR-T细胞的疗效。

传奇生物开发的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法。DLL3是一种在小细胞肺癌(SCLC)和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的潜在靶点。LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的增强型CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，与传统CAR-T疗法相比，LB2102更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T 细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

图5 LB2102 增强型 DLL3-CAR-T 策略（来源：传奇生物官网）