“ 天价之下，CAR-T的疗效究竟如何？ 近日，美国“CAR-T之父”Carl June教授于顶级期刊《Nature》发表最新论文证实：CAR-T疗法能缓解白血病10年以上。与此同时，通过分析不同治疗阶段患者体内的CAR-T细胞特性和变化，能长期缓解癌症的CAR-T细胞特征也被首次披露。
去年的医学界顶流，非“120万抗癌神药”CAR-T疗法莫属。
但如同其他创新疗法一样，虽然CAR-T在多种难治性恶性肿瘤研究中表现亮眼，人们对于输注它的长期潜力及稳定性却还是知之甚少。
一份花费10年的追踪报告适时登场。2022年2月，美国“CAR-T之父”Carl June教授团队在国际权威期刊《Nature》（影响因子：42.778）发表最新论文。
△10年追踪发现:CAR-T细胞的效果能维持超10年
研究人员通过追踪2位首批参与CAR-T实验的白血病患者，发现CAR-T细胞的效果能维持超10余年。同时，他们利用Fluidigm质谱流式技术和CITE-seq等多组学技术，深入分析了CAR-T治疗不同阶段中患者体内的CAR-T细胞特性和变化，首次揭示了长期持久性CAR-T细胞所具有的关键特征。
首批接受CAR-T患者 已持续缓解白血病超10年
2010年初秋，Doug Olson正因自身的慢性淋巴细胞白血病焦头烂额。14年的积极抗争不但没止住疾病的发展势头，如今连标准治疗也开始失去效用，难道只能寄希望于渺茫的骨髓移植？
正当Doug Olson迷茫时，他的主治医生却带来了一个好消息：美国宾夕法尼亚大学即将启动CAR-T细胞治疗临床试验。有医疗从业背景的Doug在评估具体方案后，决定背水一战。
自此，Doug Olson成为了世界上第二位接受CAR-T细胞治疗的白血病患者。
Car-T疗法全称”嵌合抗原受体T细胞免疫疗法“，顾名思义，其中的关键物质是T细胞。
“T细胞”诞生于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟后，就被派往血液、淋巴等各地作战，由于自身种类繁多，决定了T细胞在对抗病毒、肿瘤细胞时能有更多的靶点选择，因此，也被看作是攻克癌细胞的主要“战士”。
但想要对付癌症患者体内的万千癌细胞，普通T细胞的火力还是稍显不足。因此，科学家们为它安装上了具有特异性识别肿瘤细胞的“子弹头”—CAR，T细胞这位普通战士被改造成了“超级英雄”，从此能更精准、更高效地定位体内肿瘤细胞，并将其杀灭。
△被强化的T细胞经历体外扩增后回输到患者体内，能帮助患者快速杀灭癌细胞
在当时，这是一种前无古人的开创性技术，没有人知道接受了疗法的Doug能活多久，更不敢奢望它能治愈白血病。然而在接受治疗几周后，Doug身体里的癌细胞开始销声匿迹。
据《Nature》的最新研究报告，在接下来的10年间，Doug的体内再也没有出现过白血病的迹象，更有意思的是，当年被输注的Car-T细胞，至今还活跃在他身体里的“抗癌第一线”。
△左图：Doug Olson近期与家人庆祝75岁生日；右图：在美国宾夕法尼亚大学接受CAR-T疗法的临床另一位患者Bill Ludwig与Carl June，不幸的是Bill在去年因新冠去世
这是目前CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病的最长缓解记录，证实了这种”活体药物”的巨大抗癌效力。正如Carl June在接受采访时所说[2]：“基于以上结果，我们现在能总结说，CAR-T疗法真的能治愈癌症患者。”
但不可否认的是，实际医疗场景中的CAR-T疗法，还无法让所有人都达到这种程度。为什么CAR-T细胞能在Doug体内活跃10年呢？难道只是因为他比较幸运吗？
CAR-T持续缓解背后 CD4+细胞群是关键
为了弄清治疗经过，研究者利用质谱流式对两位患者体内的CAR-T细胞进行长期的跟踪检测。他们发现：患者们都出现了高度激活的CD4+细胞群，它们在治疗后期主导了CAR-T细胞群。
我们的免疫系统是一个庞大的细胞王国，单T细胞就包含了多种不同亚型，而细胞膜上以表达CD4糖蛋白作为T细胞受体的T细胞，便是CD4+T细胞。
在往常实验中，CD4+T细胞是个容易被忽略的“配角”，它的主要职责在于产生细胞因子，激活免疫细胞发挥效用，是个不折不扣的“辅助者”，然而，在此项实验过程中，科学家却发现了它的“不简单之处”。
原来，患者体内CAR-T细胞组成并非静态。如患者1在治疗前期，体内CD8+CAR-T细胞占据主导，但随着时间推进它的占比会不断下降，与之相对的是CD4+CAR-T细胞占比的攀升，到9.3年时，CD4+CAR-T细胞群几乎完全掌控全局（占比超95%），类似的情况也发生在患者2身上。
△实验追踪的9.3年间，患者1的CD4+T细胞逐渐占据优势
这些数据表明2名患者体内CAR-T细胞经历了两个不同的阶段：
1、初始抗癌阶段：由CD8+CAR-T细胞主导，快速杀灭癌细胞；
2、长期缓解阶段：由CD4+CAR-T细胞控制，这些“辅助者”会表现出持续的功能激活和增殖能力。
换言之，CAR－T治疗癌症的过程中，要靠多种不同Ｔ细胞亚型的配合输出，而想要长久控制癌症，得拥有占据绝对主导地位的、高度活化的CD4+CAR-T细胞群。
这或许也能解释为何部分CAR-T细胞效果不理想的现象，如部分癌症患者经历化疗后，T细胞活性较低，所生产出来的CAR-T细胞就有可能出现初始抗癌阶段猎杀无力，后期缓解阶段后继乏力的情况。
因此，拥有健康、高活性的T细胞是生产高效CAR-T细胞的基础。
长达10年的随访跟踪，不但为CAR-T疗法的长期治疗效果和安全性提供了概念证明，也就抗癌反应和长期缓解相关的CAR-T细胞特征提供了新的见解。基于这些线索，众多科学家也开始思考当前CAR-T治疗的“进化之法”，我们也期待再生医学能最终彻底治愈癌症，改写所有患者的命运。
Write in the last 写在最后 CAR-T技术的面世无疑是癌症治疗的一座里程碑，尽管要到达最后的治愈终点，依旧有重重高山等待翻越，但科技革新不会停止，随着CAR-T技术代次的更迭，其有效性、稳定性进一步增强，“谈癌色变”的时代终将成为过去式。 部分图片来自网络，侵删 参考资料： [1] Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6. [2]https://endpts.com/carl-june-we-can-now-conclude-that-car-t-cells-can-actually-cure-patients/
编辑：小果果，转载请注明出处：https://www.cells88.com/linchuang/lcyj/10826.html
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