原标题The emerging role of exosomes in mental disorders，此前发表在Translational Psychiatry，作者为Saumeh Saeedi等来自加拿大麦吉尔大学道格拉斯心理健康大学研究所麦吉尔自杀研究小组，文章节选如下：

外泌体是一类内吞来源的细胞外囊泡，由细胞释放，可在唾液、尿液和血浆等生物体液中接近。这些囊泡富含小 RNA，它们在许多生理过程中发挥作用。在大脑中，它们参与包括突触可塑性、神经元应激反应、细胞间通讯和神经发生在内的过程。

虽然外泌体以前与癌症和神经退行性疾病有关，但关于它们在精神障碍中作用的研究仍然很少。鉴于它们在大脑中的功能意义，有必要对这一领域进行研究。此外，由于外泌体可以穿过血脑屏障，它们可以作为神经功能障碍的生物标志物。研究外泌体可以为诊断和治疗干预提供信息，特别是来自大脑的那些可以提供疾病表型的机制观点。这篇综述将讨论外泌体在大脑中的作用，并将新发现与当前对精神障碍的见解联系起来。

在过去的十年中，人们对精神病学中个性化方法的发展越来越感兴趣。这种驱动力的部分原因是精神障碍在病因上是异质的，治疗虽然有效，但仅对部分患者有帮助。此外，难以预测患者的治疗反应。

因此，人们对发现生物标志物产生了浓厚的兴趣，如果这些生物标志物成功，可以帮助临床医生确定个性化的治疗策略。生物标志物研究主要基于对外周组织的研究，尤其是在专注于分子标志物研究时。外周发现与中枢神经系统 (CNS) 中发生的事件的关系是这些研究的一个重要限制。

因此，外泌体研究的进展引起了极大的热情。这些小的细胞外囊泡由细胞释放，携带分子信号，并参与细胞通讯。此外，它们可以穿过血脑屏障 (BBB)，并且可以在外围检测到，使它们成为心理健康生物标志物发现的有趣候选者。

术语“细胞外囊泡”（EVs）包括一组细胞衍生的囊泡，这些囊泡由大多数（如果不是所有）细胞类型产生，并释放到细胞外环境中。越来越多的证据表明，这些囊泡对生理过程具有功能性影响，并且在细胞间通讯中尤其重要。

由于 EV 领域的发展，已经描述了不同类型的囊泡，它们的特性和生物发生都不同（图 1）。三种主要类型是：凋亡小体（500-2000 nm）、微泡（50-1000 nm）和外泌体（40-200 nm）5。凋亡小体是从经历凋亡的细胞膜上出芽的 EV，通常被巨噬细胞吞噬。微泡直接从质膜上萌芽并包含一系列货物，这些货物被运送到邻近的细胞。外泌体是细胞外囊泡中最小的一类，首先通过多泡体 (MVB)的向内出芽发育为腔内囊泡 (ILV)。MVB 有两种潜在的命运；它既可以与溶酶体融合，导致其内容物降解，也可以与质膜融合，并将其 ILV 内容物作为外泌体释放到细胞外空间（图 1）。

在货物方面，外泌体含有多种生物材料，包括蛋白质、脂质和核酸。值得注意的是，与血浆、唾液或其他生物体液相比，外泌体高度富含 microRNA (miRNA)。

可以从血清或唾液中获取的大多数 miRNA 都包含在外泌体中，并且一些 miRNA 似乎依赖于外泌体，因为它们作为生物流体中的自由浮动分子未被检测到。

虽然目前没有具体证据表明存在外泌体的 miRNA 分选机制，但有证据表明这是一种可能性。外泌体的 miRNA 谱并不总是与亲代细胞的谱相匹配，外泌体中 miRNA 富集的观察进一步表明了选择性 miRNA 输出的机制。

此外，外泌体中的 miRNA 表达可以根据疾病状态等生理变化而改变，使 miRNA 货物成为研究的有趣候选者。

迄今为止，有证据表明在疾病发展和疾病进展中外泌体货物发生了改变，例如癌症 10 和神经退行性疾病。然而，迄今为止，只有一项研究调查了精神障碍中外泌体 miRNA 货物的改变。 

科学家Banigan 等人使用来自冷冻死后前额叶皮层的外泌体来研究精神分裂症和双相情感障碍中的 miRNA 改变。他们发现，与对照组相比，精神分裂症患者中的 miR-497 和双相情感障碍患者中的 miR-29c 上调。

这项早期工作为研究精神障碍中的外泌体开辟了有趣的可能性，证明了在这些表型中研究 miRNA 货物可能很有趣。事实上，miRNA 已经与几种精神疾病有关，例如抑郁症、精神分裂症、焦虑症和双相情感障碍，包括被认为是疾病发展和治疗反应的候选外周生物标志物。

图 1：细胞外囊泡 (EV) 生物发生和细胞间通讯。

近年来，表征外泌体释放和摄取的努力对其在 CNS 中的作用具有重要意义。先前的研究表明，外泌体及其货物在中枢神经系统的正常通讯以及神经再生、突触功能、可塑性和免疫反应中发挥作用。

除了它们在正常脑功能中的关键作用外，外泌体还与神经退行性疾病的传播有关。鉴于外泌体在正常脑生理学中的作用，以及它们对其他中枢神经系统疾病状态的贡献，如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，假设外泌体可能在精神疾病的发病机制中发挥重要作用是合理的。

已发现外泌体在长期以来被假设与精神障碍的精神病理学有关的过程中发挥作用，例如神经炎症、神经发生、可塑性和表观遗传调控。此外，它们穿过血脑屏障 (BBB) 的能力表明，脑脊液和血浆中的外泌体含量可能反映了正在进行的神经过程。因此，在外周来源中发现的来自神经源性外泌体的信息可能能够为精神障碍的临床效用提供相对非侵入性的标志物。

通过大脑中的外泌体进行细胞通讯

外泌体在 CNS 的细胞通讯中发挥重要作用，同时作用于邻近和远端细胞。这些囊泡可以作为细胞类型内和不同细胞类型之间的重要通讯工具。多项研究的证据表明，中枢神经系统细胞中外泌体的释放是一个高度调节的过程，其释放受突触谷氨酸能活性和钙流入的调节。

神经元外泌体释放由 Ca2+ 通过 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和谷氨酸能突触处的 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体进入触发，这表明外泌体释放可能是正常突触生理的一部分。

此外，已在神经元中记录了外泌体释放的受控亚细胞定位。然而，机制尚不清楚。与轴突相比，MVB 在胞体或树突隔间中的表现约 50 倍。尽管优选划分的机制尚不清楚，但这些特定富集区域进一步支持了外泌体在突触中的作用及其高度调节的释放。

外泌体穿过血脑屏障（BBB）的能力

BBB 位于外周循环系统和中枢神经系统的界面，作为一种高度选择性的膜，可以保护大脑的微环境并保持体内平衡。BBB 主要由脑大血管内皮细胞 (BMEC) 和紧密连接组成，以防止潜在有毒化合物在血液和大脑之间转移。除了小（

疾病状态下的外泌体生物发生

外泌体曾经被认为是相当同质的囊泡群体。然而，最近的研究发现它们相当多样化。外泌体生物发生似乎是一个更加动态的过程，会产生异质的外泌体群体。Willms 等人的一项研究确定了来自同一细胞类型的大量（75-200 nm）和少量（大多数

他们用不同的细胞类型以及血浆重复了这个实验，并发现了相似的结果。结果表明，这两个不同的群体具有不同的蛋白质和 RNA 谱。在较小的外泌体中，他们鉴定出较少的单个蛋白质（110 个蛋白质，而较大的囊泡中为 254 个），这表明较小的囊泡具有更特定类型的蛋白质货物。

此外，与较大的囊泡相比，较小的囊泡富含较小的 RNA 分子。尽管目前没有证据表明不同大小的外泌体的作用，但如果较小的外泌体含有更少或更小的物质，如上文所述，这并不奇怪。本研究使用纳米粒子追踪分析 (NTA) 来按大小表征外泌体；但是，有多种技术可用于此测量。还可以使用包括可调电阻脉冲传感、高分辨率流式细胞术在内的技术测量粒度分布和/或量化。技术的一致性势在必行，因为每种技术可能会从同一个样本中产生不同的结果。

外泌体在精神障碍发病机制中的可能作用

目前关于大脑中外泌体信号传导的证据表明它们在转录调节、神经发生、可塑性和神经炎症中的作用。这些机制的变化以前也与精神障碍有关，这提供了假设外泌体可能与这些表型有关的理由。

神经发生以前与精神分裂症和抑郁症有关，研究表明这些疾病与成人海马神经发生 (AHN) 受损有关。中枢神经系统中外泌体的蛋白质分析揭示了参与调节成人神经发生的货物。此外，将含有已知病原体的培养外泌体注射到齿状回中足以损害小鼠的 AHN。脑脊液衍生因子和物质（如皮质类固醇和细胞因子）可能会触发星形胶质细胞外泌体的释放，这些外泌体含有对神经发生、应激反应和细胞存活很重要的几种 miRNA。因此，外泌体可能参与成人神经发生的维持和阻碍。

中枢神经系统中外泌体的蛋白质分析表明，一些货物参与调节突触可塑性，表明外泌体可能在这一过程中发挥作用。例如，微管相关蛋白 1B (MAP1b) 是一种与突触可塑性相关的蛋白质，在培养中去极化的人类神经元的外泌体中被鉴定出来。当小胶质细胞与神经元衍生的外泌体一起孵育时，通过增加小胶质细胞中补体成分 3 (C3) 的表达来加速神经突的去除。通过外泌体的神经元到神经胶质信号是一种机制，其中活跃的突触刺激那些不活跃的突触的修剪，从而促进突触可塑性。

未来发展方向

尽管外泌体研究领域仍然相对较新，但来自其他领域的令人信服的证据表明，研究外泌体可以深入了解与精神障碍和治疗反应相关的疾病机制和过程。目前，大部分关于外泌体的研究都关注疾病状态的生物标志物，以及它们介导细胞间通讯的能力。然而，关于外泌体通过 BBB 双向转移的机制还需要做更多的工作。精神病学中外泌体的未来研究应侧重于分析释放的外泌体大小或数量的变化，以及货物的变化。此外，通过研究特定细胞类型的这些差异，可以进一步扩展此类工作。源自中枢神经系统细胞的外泌体具有巨大的生物标志物潜力，因为它们可能反映精神障碍的生理变化，可以在外围访问。