Acta Pharmacol Sin北京中医药李晓骄阳教授团队：细胞外囊泡运载的线粒体DNA 在肝纤维化及药物治疗中扮演重要角色

肝纤维化是多种急慢性肝损伤发展为肝硬化和肝癌的必经阶段，其病理损伤特征包括肝细胞损伤、炎症细胞浸润及胶原沉积等。细胞外囊泡(EVs)作为经典的细胞通讯介质，在病理状态下肝内细胞间交流及物质传递中发挥重要的作用。当受到外界刺激时，肝细胞作为首要的响应细胞会产生大量的EVs、损伤模式分子(DAMPs)、细胞因子或趋化因子，招募其他免疫细胞到达受损部位并促进肝纤维化发生发展的中心环节——肝星状细胞(HSC)的活化。然而，损伤的肝细胞如何基于EVs介导的细胞间交流激活HSC进而导致纤维性瘢痕形成以及该过程是否可以被药物干预仍不明确。

近日，北京中医药大学生命科学学院李晓骄阳教授团队在药理学1区杂志Acta Pharmacologica Sinica上发表题为“Tetramethylpyrazineprevents liver fibrotic injury in mice by targeting hepatocyte-derived andmitochondrial DNA-enriched extracellular vesicles”的研究论文，报道了受损肝细胞和HSC之间存在一种全新的由EVs介导的细胞通讯机制，中药川芎中的代表性活性成分川芎嗪(TMP)可通过调控受损肝细胞源性EVs及其重要内容物线粒体DNA(mtDNA)，延缓HSC激活及后续肝纤维化进程。北京中医药大学生命科学学院李晓骄阳教授为文章的通讯作者，课题组成员李雅静博士生和刘闰平教授为文章的并列第一作者，该研究得到了北京市自然科学基金的支持。

细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是一种由细胞释放到细胞外基质的纳米级膜囊泡，由于其直径和发生方式的不同，可以分为外泌体、微泡及凋亡小体等。EVs广泛存在于人体的血液、乳汁、尿液等多种体液中，可通过装载基因组DNA、多种RNA、蛋白质、脂质等物质在细胞间通讯及机体调控中发挥着至关重要的作用。

通过结合病理染色、转录组学技术及多种分子生物学实验，研究人员发现TMP可显著改善肝细胞功能，恢复肝脏氧化还原平衡及肝细胞线粒体膜电位，进而有效缓解四氯化碳(CCl₄)引起的急、慢性肝损伤。通过荧光示踪及分子探针技术，研究人员观察到TMP可有效缓解CCl₄等化学物质诱导的肝细胞损伤性EVs及其重要内容物mtDNA释放。这种富含mtDNA的损伤性EVs一方面可以被邻近肝细胞重新摄取，进而加重肝细胞损伤；另一方面可以进入HSC进而使其快速激活；TMP则可以调控这种损伤性EVs介导的“肝细胞—肝细胞”及“肝细胞—HSC”通讯进而直接干预肝纤维化的起始阶段。同时，研究人员分离出了肝纤维化小鼠富含mtDNA及TMP治疗组小鼠含有较少mtDNA的血清EVs，通过尾静脉注射的方式分别将这两类EVs给予正常小鼠或慢性肝损伤小鼠，结果发现富含mtDNA的血清EVs可诱导正常小鼠产生急性肝脏损伤并加剧肝损伤小鼠的纤维化转归，而TMP干预后的血清EVs则可显著性延缓肝纤维化进程。

综上，该研究不仅揭示了EVs及其重要内容物mtDNA在肝纤维化的疾病发展及药物治疗中的重要作用，同时也为靶向EVs及肝内细胞间通讯治疗肝脏疾病提供全新的理论依据和数据支撑。 

参考文献：Tetramethylpyrazine prevents liver fibrotic injury in miceby targeting hepatocyte-derived and mitochondrial DNA-enriched extracellularvesicles. Acta Pharmacol Sin, 2022. Doi:10.1038/s41401-021-00843-w.