随着年龄的增长，人体的衰老是不可避免的，首先在皮肤上更容易观察到，皮肤是人体最大、最表层的器官。其原因可归因于内源性（基因遗传和表达）以及外源性因素（皮肤暴露于外部环境的各种影响）。

在这两个因素的共同作用下，老化的皮肤会改变其外观、功能和结构。光老化是重要的外源性因素，而阳光中所含的UVB对皮肤老化引起的皱纹起着至关重要的作用。

光老化是由光辐射引起的，表现为粗糙的皱纹、不规则的老年斑和角化过度。组织学上表现为表皮增厚不均，皮肤毛细血管网络紊乱，皮肤Ⅰ型胶原含量减少，Ⅲ型胶原含量相对增加，网状纤维增多，弹力纤维变性，皮脂腺变成团块。

此外，紫外线照射还能刺激真皮层的炎症反应，激活血管周围炎症介质和细胞因子，从而产生溶解酶，缓慢降解真皮成分。这些变化是一个随着时间的推移随着暴露在光线（主要是紫外线）下而缓慢发生的过程。在皮肤光老化过程中，细胞外基质持续或反复蛋白水解导致的不平衡状态导致真皮层修复不完全，也是皱纹形成的重要原因。

外泌体的应用成为关键

近年来，皮肤光老化研究和治疗取得进展，干细胞的应用也越来越广泛。随着干细胞移植在临床伤口治疗中的发展，其临床应用中的一些不足也逐渐显现出来。例如，干细胞在提取后必须在短时间内进行移植，因为它们对生存条件要求很高，使用和保存不方便。

来自同种异体或异种来源的干细胞移植可能会引起显着的免疫排斥，并可能增加宿主感染病毒的风险。此外，相关研究发现，直接分化和再生促进伤口愈合并不是干细胞促进伤口愈合的主要作用。

相反，干细胞促进受损组织修复的主要机制是受损组织分泌大量活性物质，其中外泌体是重要的组成部分。外泌体在伤口愈合和治疗中具有与干细胞移植相似的功能，并且由于可以长期保存、生理特性稳定、来源广泛、可大规模提取而具有应用潜力。

外泌体是直径在 30 到 150 nm 之间的膜状体。干细胞来源的外泌体与其亲本干细胞具有相似的生物学功能，并且含有大量具有功能阶段的遗传物质，其含量会随着分泌细胞的类型而变化。它们主要包含蛋白质、微小RNA、RNA、DNA和脂质。在2020年，有研究报告外泌体对光老化皮肤的影响，在这项研究中，科学家在 Sprague-Dawley (SD) 大鼠的 UVB 诱导的皮肤光老化模型中使用皮下注射外泌体来治疗皮肤光老化，并观察外泌体对光老化皮肤的影响（下图）。

Antiaging Properties of Exosomes from Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells in Photoaged Rat Skin

用 ADSC 衍生的外泌体治疗后 SD 大鼠的皮肤变化。ADSC来源的外泌体治疗组在治疗后7天、14天和28天表皮厚度均小于对照组，说明ADSC来源的外泌体治疗减少了表皮光老化皮肤的层厚。ADSC衍生外泌体治疗组真皮厚度在治疗后7天、14天和28天均高于对照组，说明ADSC衍生外泌体治疗增加了真皮光老化皮肤的层厚。

外泌体可以有效改善表皮和表皮角质层增厚

这项研究证明了 ADSC 衍生的外泌体可以有效改善表皮和表皮角质层增厚、基底层细胞核异常增殖、真皮变薄等由光老化引起的现象，因此可能有助于对抗皮肤光老化。

表皮的正常更新发生在大约 28 天内。但是，当异物侵入或破坏角质层时，基底层的细胞分裂会加速，从而加快更新速度，排除异物，有利于修复。皮肤的化学或物理刺激可导致表皮增生和异常角化，导致角质层异常增厚。在我们的研究中，UVB 照射后 SD 大鼠的表皮组织显着增厚。

这种现象同时发生在表皮的基底层和角质层，角质层细胞的比例显着增加。此外，UVB照射后表皮基底层细胞排列紊乱，部分细胞核形态发生改变。在没有修复的情况下，紫外线引起的角质形成细胞 DNA 损伤会导致细胞异常增殖。

ADSC来源的外泌体采集和皮下注射后，表皮基底层处于增殖状态的细胞数量明显减少。这种作用在ADSC来源的外泌体治疗组中表现明显，增殖状态的细胞核数量与正常皮肤组织中的细胞核数量基本相同，表明ADSC来源的外泌体在对抗紫外线诱导的皮肤损伤方面具有重要的调节作用。

这些作用可以通过两个主要途径抵消紫外线引起的表皮损伤并改善表皮组织的增厚。首先是通过有效抑制基底层细胞的异常增殖，进而有效抑制表皮细胞的过度角化。

第二个涉及调节重新校准，提高表皮组织细胞的角化和更新率，从而促进表皮细胞的更新和恢复表皮稳态。这两种机制都可以改善皮肤光老化的影响并促进伤口愈合，光老化和伤口愈合是皮肤的生理过程，具有某些共同的机制。

衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-Gal) 活性被评估为自然衰老的标志物。外泌体疗法与β-半乳糖苷酶密切相关，据报道β-半乳糖苷酶可降低SA-β-Gal 的表达水平。ADSC 衍生的外泌体促进成纤维细胞增殖、血管生成以及肉芽组织的生长和上皮化，从而促进伤口愈合 。该研究采用人ADSC-EXO，由于外泌体具有免疫原性低的特点，具有保存时间长、生理特性稳定、来源广泛、规模提取等特点，具有应用潜力。

外泌体可以有效提高真皮组织中I/III型胶原蛋白的比例

在这项实验中，皮下注射 ADSC 衍生的外泌体增加了 SD 大鼠的真皮厚度，促进了真皮中 I 型胶原 mRNA 的表达，并抑制了 III 型胶原 mRNA 的表达。胶原蛋白，主要是 I 型 (85-95%) 和 III 型胶原蛋白 (10-15%)，约占人体真皮中蛋白质含量的 90%。

随着年龄的增长，皮肤中I型胶原蛋白的含量减少，而III型胶原蛋白的比例增加；这在暴露于 UVB 的场所更为明显。胶原蛋白含量的减少和不同成分的胶原蛋白比例的变化导致皮肤变得松弛和塌陷，从而导致皱纹的形成。

ADSC衍生的外泌体可以有效提高真皮组织中I/III型胶原蛋白的比例，使其看起来像年轻、健康的皮肤组织。ADSC 衍生的外泌体可以通过促进成纤维细胞分泌胶原蛋白来修复真皮组织 。MMP 是一类含锌蛋白酶，可通过降解细胞外基质引起组织损伤，从而导致皱纹形成。过度的紫外线照射会增加角质形成细胞、成纤维细胞和炎症细胞等的 MMP 分泌 。紫外线照射可诱导 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 的分泌。

对于与皮肤质量密切相关的I型胶原蛋白，MMP-1启动胶原纤维分解，MMP-3进一步降解胶原蛋白。真皮组织中MMP-3的含量直接影响胶原蛋白的降解效率。我们观察到皮下注射 ADSC 衍生的外泌体有效降低了真皮组织中 MMP-3 mRNA 的相对表达，这可能是由于胶原降解率降低，纠正了胶原合成与降解之间的不平衡，从而增加了胶原含量和改善皮肤老化。

皮肤修复和再生需要各种组织和细胞之间的协同作用，以替代、修复和重建细胞结构和组织层中的缺陷。外泌体是影响多个过程和细胞促进皮肤修复和再生的重要因素，如促进成纤维细胞增殖和迁移、促进血管生成、调节局部对损伤的炎症反应、促进伤口愈合早期胶原蛋白合成以提高修复速度，并在后期抑制胶原蛋白合成以抑制疤痕组织形成。

展望

近年来，越来越多的研究集中在皮肤光老化的研究和治疗上，包括对干细胞应用的研究。其他研究证实，ADSCs 可以通过旁分泌和自分泌作用促进成纤维细胞增殖、分泌和迁移。此外，干细胞可以促进血管生成，参与受损皮肤组织的修复和结构重建。先前的研究还表明，ADSCs 可以通过抗氧化作用和成纤维细胞激活促进胶原蛋白分泌和其他途径改善皮肤老化。

外泌体是细胞中对调节干细胞分泌和旁分泌很重要的结构。最近对血管重塑进行了大量研究。研究还表明，外泌体可以诱导巨噬细胞极化，促进伤口修复。这是通过干细胞衍生的外泌体中包含的微小RNA发生的，它可以调节细胞增殖和分化并促进伤口愈合。

References

C. R. Balistreri, G. Candore, G. Scapagnini, and C. Caruso, “Aging and Anti-aging Strategies,” in Textbook of Aging Skin, Springer, 2017.L. Hu

J. Wang, X. Zhou et al., “Exosomes derived from human adipose mensenchymal stem cells accelerates cutaneous wound healing via optimizing the characteristics of fibroblasts,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 32993, 2016.