引 言
2013年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖花落詹姆斯·E·罗斯曼、兰迪·W·谢克曼、托马斯·C·苏德霍夫三位科学家。获奖理由为：发现了细胞囊泡运输系统的运行与调节机制。
一石激起千层浪，从前被认为是细胞代谢“垃圾”的外泌体摇身一变成为各大药企追逐的宠儿。近期有关外泌体雾化修复“小阳人”肺部损伤的研究频出也让外泌体市场热度不断升温。 产业欣欣向荣的同时也有不少“伪外泌体”的虚假宣传参杂其中。本篇文章将为大家全面梳理外泌体的相关知识，希望你通过本次阅读在未来遇到“外泌体”时能擦亮双眼。
什么是细胞外囊泡
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV），是由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构统称，这些囊泡的直径可以从30、40nm到8、9um。根据细胞外囊泡的生物合成或释放途径分为： · 外泌体（exosomes）直径为30-150nm，起源于内吞途径，其密度约为1.11-1.19g mL-1； · 微粒/微囊泡（microparticles/microvesicles）直接从质膜释放，直径约100-1000nm； · 凋亡小体（apoptoticbody/bleb）直径约为50nm-2μm，由细胞凋亡产生； · 肿瘤小泡（large oncosomes）直径约1-10μm，由肿瘤细胞释放产生；以及其他各种EV亚群。
什么是外泌体
外泌体（Exosomes，EXOs）是细胞分泌的一种微小囊泡，直径在30-150nm左右，内含细胞特异的蛋白质、脂质和小分子核酸，如miRNA、mRNA、IncRNA等。这些物质能作为细胞的营养和生物活性信号传导给其它细胞，从而指导细胞的生命活动，执行吸收、修复、生长等细胞行为。 清华大学药学院教授、副院长尹航曾在直播中这样形容：外泌体好像细胞间的“闪送”，其广泛存在于我们的体液中用来传递细胞间信息，也极有潜力进行药物调控。
外泌体的来源
几乎所有细胞都可以分泌外泌体，其主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。大量存在于血液、唾液、脑脊液、母乳等体液中。
外泌体的应用优势
1、外泌体是天然驯化的生物大分子载体，在体液中广泛存在，免疫源性低，安全性高； 2、外泌体能够循环至人体所有腔室，跨越血脑屏障； 3、外泌体具有一定的组织选择性，有望实现非肝靶向，更精准递送至“目标地”； 4、外泌体同时具备内源和外源改造的潜力，可以实现更丰富的功能。
外泌体的应用方向
用于组织修复再生
干细胞研究的蓬勃发展加速了外泌体的研究，间充质干细胞 （MSCs） 通过旁分泌效应，将携带细胞因子和核酸等信号的外泌体传递至邻近的目标细胞，促进损伤部位修复。研究证实间充质干细胞外泌体 （MSC-exo） 具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。
图源：中华烧伤与创面修复杂志
用于癌症诊断及预后标志物
外泌体miRNA富集的变化可反映生理病理的改变，针对外泌体内容物的检测比传统的肿瘤标志物更具有特异性。因其稳定性高并易于从尿液或血液中收集，是开展液体活检的最佳候选者。
图源：中华检验医学杂志
用于药物递送系统
外泌体天然适用于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质。纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障 （BBB）等。另外，外泌体的归巢能力暗示了它们在药物递送中的潜在效用。
用于肿瘤免疫疗法
肿瘤来源的外泌体可携带抗原，并已被用作针对肿瘤的免疫反应的特异性刺激来源。利用外泌体可以将膜蛋白或其内容物转移至受体细胞和/或可以直接与受体细胞膜融合的特点，对肿瘤细胞进行修饰，改变肿瘤细胞表型，提高肿瘤免疫原性。
外泌体全球竞争格局
近几年，基础科研领域有关外泌体的载药、诊断、预后监测、免疫疗法等方向的论文发表数量呈近爆炸式增长，平均每年外泌体相关论文都在3000篇以上，2020年度国家自然科学基金申请项目的评审结果中，外泌体相关课题中标达到两千余项。
图：1970-2021外泌体领域研究论文数量情况
据探针资本统计，全球目前共有近50家开展外泌体相关研究的企业。 其中，近1/3专注于外泌体诊断相关业务，超过2/3主要开展外泌体药物相关的研究。而在药物研究中，企业主要集中布局在肿瘤（30%）、脑部疾病（16%）、肺部疾病（7%）、皮肤病（5%）、疫苗开发（13%）、医美修护（8%）、肝脏疾病（5%）、肾部疾病（3%）以及基因治疗/罕见病（13%）等9类适应症及应用场景。
据Grand View Research预测，全球外泌体整体市场规模在2030年将达22.8亿美元。
外泌体在中国
为深化生物经济创新合作，“十四五”设立《生物经济创新能力提升工程》专栏，其中在“关键共性生物技术创新平台建设”中指出：紧扣支撑服务国家重大战略任务和重点工程，围绕加快创新药上市审批、强化上市后监管，建设药品监管科学研究基地，建设抗体药物、融合蛋白药物、生物仿制药、干细胞和细胞免疫治疗产品、基因治疗产品、外泌体治疗产品、中药等质量及安全性评价技术平台。
虽然外泌体领域国内外企业都还处于早期发展阶段，其纯化、鉴定、标准化生产、药物的装载和释放等方面还存在诸多挑战，但医学界和产业界均对外泌体寄予了厚望。 外泌体将带来全新的解决方案，发挥其本身具有的天然优势，为罕见病的治疗带来更大的福音，创造更大的产业效益和社会效益。
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