免疫细胞衍生的外泌体成为新冠康复治疗的新希望

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 自 2019 年 12 月席卷全球以来，已威胁到数十亿人的生命和健康。

严重时会导致肺水肿、呼吸困难和肺衰竭。病毒的快速传染性限制了人员流动，导致经济停滞、基础设施崩溃和严重的全球冲击。

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的频繁突变使 COVID-19 的治疗和预防成为真正的挑战。

幸运的是，源自免疫细胞的外泌体 (Exos) 有加速免疫细胞衰竭以及调节病毒传播、复制和突变的趋势（图 1)。因此，Exos 对免疫功能的调节有望用于治疗 COVID-19。

图1，(A) 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 通过刺突蛋白 (SP) 靶向宿主血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体。(B) 调节病毒转录和复制的过程。(C) 工程化 Exos 治疗 COVID-19 的三种策略

目前，关于 Exos 和细胞外囊泡抗 COVID-19 的研究和综述很多，但大多集中在特定来源的治疗作用和可能性。

西安交通大学的科研团队，最近发表在《临床和转化医学》（在线发表后于 2022 年 11 月 4 日添加的更正）上的一篇综述对当前的免疫病理学和免疫细胞衍生的 Exos 在 COVID-19 免疫治疗中的应用提出了重要见解。

来自免疫细胞的 Exos 可以触发新的抗 SARS-CoV-2 免疫反应，从而有效减少炎症反应。

此外，Exos 抑制 T 辅助细胞 17 (Th17) 的增殖和活性，Th17 通过传递调节性 miRNA 在诱导呼吸衰竭中发挥重要作用。

这些特性引起了对 Exos 越来越多的关注，在 COVID-19 的免疫疗法临床治疗中具有巨大的潜在疗效；然而，潜在的机制仍有待阐明。

由于核糖体蛋白 (RPs) 具有阻断 SARS-CoV-2 复制和刺激感染细胞免疫靶向的能力，因此有充分的理由相信 Exos 应该针对 RPs 以抑制病毒基因组的复制。

因此提出了一种加载 miRNA 的新策略，它与 SARS-CoV-2 基因组结合并抑制源自致耐受性树突状细胞 (tolExos) 的 Exos 的转录后表达。

或者，间充质干细胞 (MSC) 已成为保护肺泡上皮细胞的首选候选细胞，这些细胞受益于调节免疫反应和减少炎症的能力。

MSCs 衍生的 Exos 通过诱导 RNA/DNA 甲基化抑制 HIV 复制，这表明表观遗传修饰的 Exos 可能有助于减少病毒复制，并且可能是治疗 COVID-19 的理想干预措施。

此外，MSC 衍生的 tolExos 和载有成纤维细胞生长因子 7 的 tolExos 可减轻炎症症状并促进肺修复。

源自 B 细胞和 T 细胞的 Exos 通过激活 T 细胞功能和刺激 B 细胞反应在艾滋病治疗中发挥了重要作用。

使用微阵列分析立即证实了来自衰竭和未衰竭 CD8 + T 细胞的 Exos 基因表达的巨大差异， 这进一步支持了免疫细胞衍生的外泌体用于 COVID-19 治疗的潜力。

这些差异主要体现在lncRNAs的表达上。因此，我们有理由相信，使用含有活性 lncRNA 的 Exos 可能是恢复 COVID-19 中功能性 T 细胞的有前途的策略。

与抗体疗法和小分子相比，Exos 能够在其起源组织中归巢，通过介导多功能和简单的分化和标记来控制细胞过程，使 Exos 在治疗 COVID-19 方面具有众多优势。

虽然对于 Exos 驱动的免疫调节机制，尤其是 Exos、病毒体和宿主细胞之间相互作用所涉及的相应动态结构改变，目前还没有明确的理论依据。

随着超分辨率显微镜 (SRM) 的发展，Exos 与 SARS-CoV-2 之间相互作用的超出衍射极限的荧光图像已经成为可能，与 Exos 相关的详细结构可以受益于冷冻电子显微镜（cryo -EM）。分子动力学模拟可以克服SRM和cryo-EM之间的尺度差距，SRM、cryo-EM和MD模拟的结合将成为研究动态结构和Exos与目标相互作用的有效解决方案。