《国际分子科学杂志》｜综述间充质干细胞来源的外泌体治疗癌症：机遇和挑战

据最新统计，在全球范围内，每年患癌症的死亡人数超过8020万人，大部分患者死于恶性转移。目前，极有必要采用新的治疗方法来对抗转移性癌症。

外泌体是间充质干细胞发挥作用的重要介质，可调节肿瘤的发展。源自间充质干细胞(MSCs-Exo)的外泌体，可影响肿瘤的生长、转移、免疫、血管生成和抗药性，所以MSCs-Exo与肿瘤的确切关系仍存在争议。因此，作为新型药物输送系统和独立治疗的 MSCs-exo 正在被广泛探索。

细胞外囊泡的生物合成

在2019冠状病毒疾病大流行之后，许多研究机构在临床试验中，验证了间充质干细胞外泌体(MSCs-exo)的再生潜能。

最近发表在《International Journal of Molecular Sciences》国际分子科学杂志上的一篇综述，很好的总结了目前关于间充质干细胞-外泌体在癌症进展中的作用，讨论了外泌体在药物输送系统中的应用。

肿瘤的微环境（TME）由许多不同的细胞组成，例如内皮细胞(EC) ，肿瘤相关的间充质干细胞(TA-MSCs) ，免疫细胞，骨髓来源的遏抑物细胞(MDSCs)和肿瘤相关的巨噬细胞(TAM) ，组成了高度复杂的微环境。这类环境支持肿瘤细胞的生长和发育。TME 的主要成分是外泌体，它调节驻留在TME中的细胞之间的相互作用。来自MSC的外泌体含有不同的miRNA，蛋白质和其他生物分子，可以重编程其他细胞，包括肿瘤细胞，内皮细胞，免疫细胞，巨噬细胞，MDSC和CAF。

以前的研究报道了关于MSCs-Exo效应的相互矛盾的结果; 其中一些研究表明这些外泌体促进肿瘤发展，但其他研究结果却显示它们具有抗肿瘤作用。这种差异的结果可能源于外泌体货物的类型和/或MSC的来源。例如，来自骨髓的间充质干细胞-外泌细胞含有不同的 miRNA，可以增加骨肉瘤细胞和辐射诱发的肺癌细胞的增殖。然而，He等人的研究表明，来自人脐带来源的间充质干细胞-外泌体可以将 miRNA-375递送到食管鳞状细胞癌，并减少肿瘤细胞进展。

MSCs-Exo 在肿瘤发展中的促进作用

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间充质干细胞作为癌症的给药系统

先前的研究表明，间充质干细胞-外泌体可以将治疗剂递送到肿瘤细胞，如胰腺导管恶性腺瘤(PDAC) ，CRC，肝细胞癌，辐射诱发的乳腺癌和胶质瘤。通常有两种方法用于将治疗剂装载到MSCs-外泌体中。(i)直接法，将治疗剂通过不同的填充物方法直接分选到分离的外泌体中; (ii)间接法，其中产生外泌体的细胞(例如 MSCs)被基因修饰以表达不同的生物分子(miRNA，蛋白质)或与治疗剂共培养。

 间充质干细胞(mSCs-exo)的外泌体载药系统。通常有两种方法用于制造含有已知治疗剂的外泌体: 直接法和间接法。

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构建 MSCs-Exo 靶向肿瘤细胞的实验研究

化疗药物治疗效果差的一个原因与非靶向作用有关。即使外泌体是有希望的药物输送载体，但它们的靶向作用还需要进一步发展。因此，最近的研究集中在提高外泌体对肿瘤细胞的靶向能力，从而提高抗肿瘤治疗的效率。

在一项研究中，研究人员通过基因工程改造MSCs，使其过度分泌表达miRNA-34a的外泌体，这可以增加对替莫唑胺的敏感性，并通过抑制体外和活体内的 MYCN基因来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长、迁移和侵袭。

miR-34a抑制GBM细胞的增殖、侵袭和迁移，同时增强化疗敏感性。

Vogus等人将透明质酸酶(HYAL)与含有吉西他滨和阿霉素的MSCs-Exo连接形成MSCs-Exo-HYAL。作者报道，MSCs-exo-HYAL靶向三阴性辐射诱发的乳腺癌细胞，并显著减少了肿瘤生长；从人脐带间充质干细胞中制备含有FA的工程化外泌体，并将其装载伊拉斯汀。这些外泌体可以成功地靶向三阴性辐射诱发的乳腺癌细胞并抑制肿瘤增殖。

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外泌体对人工纳米载体表现出许多有前途的特性。外泌体是由细胞产生的天然微囊泡，具有较低的免疫原性和较长半衰期、可逃避吞噬作用，更大的修饰潜力和更好的靶向能力。此外，外泌体可以跨越许多生物屏障并深入穿透组织。作为一种药物输送工具，MSCs-exo 具有共同的外泌体个性和独特的优势。值得一提的是，与其他细胞相比，间充质干细胞能产生更多的外泌体，其外泌体具有强大的肿瘤靶向能力和低免疫原性。

越来越多的证据表明，MSCs-exo 可以通过不同的信号传导途径支持肿瘤增殖、转移、血管生成、免疫反应和抗药性。然而，相互矛盾的结果表明，MSCs-Exo 也可能通过几种机制抑制肿瘤。因此，MSCs-Exo 在肿瘤进展中的确切作用仍然存在争议，建议明确 MSCs 的来源、肿瘤类型和肿瘤进展阶段。

尽管存在争议，但不可否认的是，MSCs-Exo 作为治疗药物的载体具有潜力。