间充质干细胞外泌体研究热点分析与前景展望

近年研究认为，作为干细胞临床治疗最常用的细胞类型，间充质干细胞（MSCs）能够成功迁移并定向分化修补缺损组织的比例十分有限，且移植后产生治疗效应的时间与其所需的漫长的迁移分化时间不符，更支持 MSCs 通过旁分泌的机制来发挥作用。

外泌体富含许多生物活性分子，如脂质、蛋白质、mRNA、转移 RNA（tRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和线粒体 DNA（mtDNA）。外泌体被释放到细胞外，可以被微环境中的靶细胞吸收，也可以通过生物体液运送到远处。很有意思的是，越来越多的证据显示 MSC 相比其他细胞能产生更大量的外泌体。

MSCs 外泌体研究有望成为再生医学治疗方案的未来发展方向，从下图文献递增速度也可以证实该领域的发展速度。

该领域的研究热点聚集于间充质干细胞外泌体的促增殖与分化、作用机制、炎症调节、损伤修复、肿瘤之间的关系等方面。

• 从 2007 – 2017 年，间充质干细胞外泌体领域开展的主要是外泌体机制方面的基础研究；
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• 2017 – 2018 年，主要进行的是外泌体表达、分化、生长、再生等方面的研究，并初步开始了外泌体在疾病治疗中的探索和尝试；
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• 2018 年至今，随着对间充质干细胞外泌体的了解和研究，开始了外泌体用于更多疾病治疗中的探索，逐步开始了外泌体在心脏疾病、肾脏疾病、骨科疾病、炎症等相关疾病治疗中的尝试。

在间充质干细胞外泌体研究方面，中国和美国合作最为密切（图 4），除此之外，中国的主要合作国家还有德国、新加坡、澳大利亚等，美国的主要合作国家还有意大利、德国、法国、澳大利亚等。

目前全球共有十余项外泌体临床治疗研究，目前的研究重点为确定最佳剂量、外泌体给药的适当时间窗口以及达到最大疗效且无不良反应的给药途径。

美国临床试验数据库（clinicaltrials.gov）共检索出12项临床数据（表 3），其中，临床试验地址在中国的有 7 项，美国 2 项，伊朗 1 项，埃及 1 项，另外 1 项试验地址不详。

在 12 项临床试验中，试验方向主要集中于间充质干细胞外泌体在阿尔茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、新冠病毒感染、干眼症等疾病方面的治疗作用。

在 12 项临床试验中，申办方/合作方为瑞金医院/西比曼生物科技集团占了 5 项，其临床试验地址均为瑞金医院，试验分别为间充质干细胞外泌体在阿尔茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、新冠病毒感染等的效果研究。

由于新冠疫情的暴发，中国和美国分别开展了间充质干细胞外泌体治疗新冠病毒的临床试验研究，其中，中国方面是由瑞金医院、上海市公共卫生临床中心、武汉市金银潭医院、西比曼生物科技集团联合在瑞金医院开展的临床试验，美国由 AVEM HealthCare 在密森社区医院（Mission Community Hospital）开展。

间充质干细胞通过其分泌的外泌体靶向组织受损细胞，恢复组织稳态并使细胞能够修复和再生，并具有免疫调节与炎症抑制能力。间充质干细胞外泌体具有诸多优势，取得了很多有希望的成果并已经进入临床试验阶段，未来必将在医学领域取得重大进展。

目前，间充质干细胞领域还存在一些瓶颈问题，如外泌体分离纯化的方法尚未形成适应于大规模药物制剂应用的规范方法，影响研究结果的可重复性。外泌体进入受体细胞后的转归、生物分布、药代动力学和靶向递送器官分布的特异性以及疾病的治疗机制尚未完全阐明。与单克隆抗体产品相比，其规模量产、成分异质性、保存需要冷链等因素均是产业化发展、用于临床标准化需要解决的问题。

参考文献：杨淑娇. 间充质干细胞外泌体研究热点分析与前景展望[J]. 中国医药生物技术 2022年17卷1期, 64-69页, ISTIC, 2022.（节录）