天津医科大总医院康春生教授/天津大学原续波教授团队打造工程化外泌体推动胶质瘤(GBM)个性化治疗

代谢重编程是胶质瘤(GBM)的标志，是驱动致瘤性的多种病理机制的基础。通过抑制相关代谢途径靶向剥夺GBM能量代谢是一种有前途的治疗策略。天津医科大学总医院康春生教授团队前期研究表明PTRF-cPLA2磷脂重塑途径促进GBM能量代谢和增殖，证明cPLA2是一个有吸引力的治疗靶点^[1]。cPLA2敲低和二甲双胍的组合治疗可对磷脂代谢和线粒体代谢实现双重调节。然而，siRNA和二甲双胍的BBB渗透性差、GBM细胞摄取效率低，需要制定一项策略以共同递送sicPLA2和二甲双胍穿过BBB并到达GBM部位。

2022年3月21日天津医科大学总医院康春生教授团队与天津大学原续波教授团队在Neuro Oncology杂志上联合发表了题为“Blood exosomes-based targeted delivery of cPLA2 siRNA and metforminto modulate glioblastoma energy metabolism for tailoring personalized therapy”的研究论文^[2]，开发了一种基于血液外泌体的sicPLA2/二甲双胍联合给药系统，靶向GBM能量代谢，为GBM个性化治疗提供了新策略。

 该研究团队首先利用基因组分析对GBM患者特征进行剖析，发现高PTRF表达水平可作为GBM的生物标志物，且由此驱动的脂肪酸代谢以及内吞作用增强是是GBM患者的重要病理特征。这证实了通过靶向cPLA2介导的脂肪酸代谢途径来抑制GBM能量代谢的策略可行性。此外，该团队也首次证明了GBM患者的生物标志物PTRF可以正向调节GBM细胞对外泌体的摄取，该特性使外泌体在穿过BBB后优先进入GBM而不是正常组织。

基于上述特性，并考虑到血液是安全且丰富的外泌体来源，转铁蛋白受体赋予血液外泌体BBB穿透的潜力。研究团队对外泌体进行工程化设计，使其有效共载sicPLA2和二甲双胍，构建的Exos-Met/sicPLA2显着抑制了GBM的线粒体能量代谢和ATP生成。在GBM患者来源的异种移植模型中，Exos-Met/sicPLA2的全身给药表现出有效的BBB渗透和GBM特异性积累，有效地抑制了GBM增殖，延长存活时间。这种基于血液外泌体的代谢抑制剂递送平台提供了一种新的有效的GBM个性化治疗策略，并推进了外泌体在GBM治疗中的临床转化。

天津医科大学总医院康春生教授团队与天津大学原续波教授团队近年来一直致力于“工程化设计血液外泌体用于肿瘤靶向药物递送”的研究领域，并已取得多项研究成果。研究团队在2016年在ACS Nano杂志上发表了题为“Blood Exosomes Endowed with Magnetic and Targeting Properties forCancer Therapy”的研究^[3]，开发了一种基于外泌体的双功能超顺磁性纳米粒子团簇用于肿瘤靶向药物递送。通过转铁蛋白和转铁蛋白受体的相互作用，形成基于外泌体的超顺磁纳米粒子团簇（SMNC-EXO），可成功从健康动物血液中分离外泌体，并提供肿瘤靶向能力。该技术同时解决外泌体来源、分离纯化和肿瘤靶向的问题，也为外泌体在疾病诊断等方向提供了新思路。

在此基础上，研究团队进一步对血液外泌体的工程化设计开展研究，2019年在Theranostics杂志上发表题为“Engineering blood exosomes for tumor-targeting efficient gene/chemocombination therapy”的研究^[4]，报道了工程化设计血液来源外泌体作为肿瘤靶向和高效联合治疗的共递送纳米系统。该工程化策略不仅保留了外泌体的天然特性，而且以简便易行的方法将肿瘤靶向、高效转染和联合治疗的多种功能整合到血液外泌体中。该研究证明了工程化设计的血液外泌体可作为靶向肿瘤以实现联合治疗的高效纳米系统。

 该研究团队正是在上述工作基础之上，从胶质瘤特征出发，针对GBM代谢重构的特征，打造了可靶向调控GBM能量代谢的工程化外泌体，为GBM个性化治疗提供了新策略。

外泌体研究在过去十年中迅速发展，从基础生物学研究发展为具有重要临床意义的学科。外泌体作为治疗分子的靶向递送载体，例如化疗药物、RNA、蛋白和免疫调节剂等，部分成果已在临床试验中取得了积极的疗效。从疾病特征出发，利用材料学手段工程化设计外泌体，为药物递送和免疫疗法建立新一代纳米平台，推进外泌体的临床转化。

 参考文献：

1.  PTRF/cavin-1remodels phospholipid metabolism to promote tumor proliferation and suppressimmune responses in glioblastoma by stabilizing cPLA2, Neuro Oncology, 2021, 23(3):387-399

2.  Bloodexosomes-based targeted delivery of cPLA2 siRNA and metformin to modulateglioblastoma energy metabolism for tailoring personalized therapy, Neuro Oncology, 2022, doi:10.1093/neuonc/noac071.

3.  BloodExosomes Endowed with Magnetic and Targeting Properties for Cancer Therapy, ACS Nano, 2016, 10(3):3323~3333.

4.  Engineeringblood exosomes for tumor-targeting efficient gene/chemo combination therapy, Theranostics, 2020, 10(17):7889-7905.