Cell Metab丨分泌型磷脂酶A2通过水解细胞外囊泡促进淋巴瘤生长

包括外泌体在内的细胞外囊泡 (EV) 通过转移蛋白质和microRNA货物充当细胞间通讯介质，但EV中脂质的作用此前并不清楚。来自日本东海大学的研究人员在Cell Metabolism杂志上发表文章，发现分泌型磷脂酶sPLA2驱动了肿瘤衍生EV的水解，不仅增加了脂质介质的产生，而且在体外和体内改变了EV的大小、形态和功能。该研究结果强调了EV在癌症中作用的非典型机制，并为sPLA2在淋巴瘤发生中的作用提供了新的见解。

细胞外囊泡 (EVs)，包括微粒或外泌体（直径 100-1,000 nm，由质膜脱落产生）和外泌体（直径40-150 nm，由多囊内体途径产生），在各种生物的细胞间通讯中发挥关键作用过程。肿瘤衍生的EV支持了肿瘤的发展和转移，促进蛋白质、mRNA 和 microRNA从癌细胞转移到基质细胞中。 

爱泼斯坦-巴尔病毒 (Epstein-Barrvirus，EBV) 是一种对B细胞具有强烈吞嗜性的人γ-疱疹病毒，可诱导细胞永生化和异常增殖，从而导致淋巴瘤的发展。临床上，EBV(+) 病例在霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的预后比EBV(-)病例要差。在EBV诱导的淋巴瘤形成中，携带病毒miRNA（例如BART）的EV被吞噬细胞捕获，促进了有利于淋巴瘤扩张的组织微环境。然而，人们对EV中的另一个重要组分——脂质——在肿瘤发展中的作用知之甚少。

EV膜富含具有二饱和脂肪酰基链的鞘脂、胆固醇和磷脂酰胆碱 (PC)，这可能部分解释了EV的膜刚度加强。EV表面的磷脂酰乙醇胺 (PE) 和磷脂酰丝氨酸 (PS)对受体细胞摄取EV至关重要。EV还富含缩醛磷脂，这可能会影响它们的释放和刚性。最近的一些综述研究总结了当前与EV脂质相关的内容（Record et al., 2018; Skotland etal., 2019; Subra et al., 2010）。然而，由于EV的异质性、纯度以及大量脂质种类量化的技术限制，对EV中脂质的性质和功能仍然缺乏理解。

脂质介质是各种肿瘤相关生物反应的关键调节剂。这些包括ω6花生四烯酸 (AA; C20:4) 衍生的类花生酸，发挥促炎或抗炎作用的前列腺素 (PG) 和白三烯 (LT)，ω3多不饱和脂肪酸(PUFA，包括二十碳五烯酸[EPA; C20 :5]、二十二碳五烯酸 [DPA；C22:5] 和二十二碳六烯酸 [DHA；C22:6]）衍生的促分解脂质介质 (SPM)，例如促进炎症消退的分解素、maresins和保护素，以及参与发育、炎症和癌症的溶血磷脂酸 (LPA) 等溶血磷脂介质。据报道，EV含有PGs和 LTs以及它们的生物合成酶。然而，尚不清楚脂质介质是否确实在EV中储存或产生，如果是，脂质是否会影响EV依赖性生物事件，如炎症和肿瘤形成。

脂质介质的生物合成是通过磷脂酶A2 (PLA2) 介导的磷脂水解启动的。分泌型PLA2 (sPLA2) 家族是一组细胞外脂肪分解酶，包含 11 种具有不同分布和底物特异性的异构体。每种sPLA2 通过不同的脂质途径调节多种病理生理事件，以响应微环境变化。据报道，sPLA2-IIA、-V 和-X 在体外具有水解微粒中磷脂的能力。然而，人们对细胞外微环境中的哪些膜成分在体内条件下充当 sPLA2s 的水解底物仍然知之甚少。

在这项研究里，研究人员发现淋巴瘤来源的EV的促肿瘤发生作用是通过分泌型sPLA2驱动的脂质代谢而增强。在EBV驱动的淋巴瘤的巨噬细胞中诱导的sPLA2-X对EV磷脂的水解，使脂肪酸、溶血磷脂及其代谢物的产生增加。sPLA2处理的EV更小且会自聚集，表现出更好的摄取性，并增加了肿瘤相关巨噬细胞中的细胞因子表达和脂质介质信号传导。内源性 sPLA2的药理学抑制能够减少了EBV 感染的人源化小鼠淋巴瘤的生长，而用 sPLA2 修饰的 EV 治疗逆转了这种表型。此外，人DLBCL淋巴瘤中的sPLA2表达与患者存活率呈负相关。总体而言，sPLA2 介导的EV修饰促进了肿瘤的发展，突出了EV作为sPLA2的细胞外水解靶点的机制和作用。