撰文：南宫明月

来源：干细胞者说

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外泌体，一种直径约30-150nm的纳米级囊泡，起源于细胞内吞过程中形成的内体，再从细胞中释放到胞外。几乎所有细胞都可以分泌外泌体。如果这个外泌体恰好是干细胞分泌的，那就叫干细胞外泌体。如果是肿瘤细胞分泌的，那就叫肿瘤细胞外泌体。

2013年，外泌体因诺贝尔医学奖而被众人知晓，也因此将外泌体研究推向了前所未有的新高潮。外泌体在体液中广泛存在及易获得性等特点被誉为液体活检"新秀"，成为疾病的精确诊断和治疗研究的热点。

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图3：近十年外泌体研究相关文章数量

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干细胞外泌体成为研究热点可能得益于干细胞研究的蓬勃发展。间充质干细胞外泌体（MSC-exo）具有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。这主要依赖于其中的蛋白和核酸组分。例如MSC-exo富含糖酵解相关酶，可增加ATP的产生，减少组织细胞死亡，还含有细胞因子（VEGF、TGF-β1、IL-6、IL-10和HGF等），有利于血管生成和免疫调节。

• 2018年5月，FDA批准了Aegle公司的首个细胞外囊泡新药临床试验申请，以开始用于烧伤患者的临床试验。通过分离纯化MSCs分泌的细胞外囊泡，用以治疗严重的皮肤病，包括烧伤和大疱性表皮松解症。
• 2019年6月，United Therapeutics宣布其基于外泌体治疗支气管肺发育不良（BDP）的 I 期试验获批开展。
• 2020年1月，Exopharm宣布了其在人类临床试验中的首次给药，成为首家测试外泌体对伤口愈合能力的公司。Exopharm的Plexaris产品，是无细胞的血小板外泌体制剂，在临床前动物研究中，改善了伤口闭合，并减少了疤痕。

干细胞外泌体可促进皮肤创面愈合：促进创面局部巨噬细胞从促炎M1向抑炎M2型转变从而有助于组织修复，抑制肌成纤维细胞分化和过度纤维化，从而减少瘢痕形成。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌效应，将携带细胞因子和核酸等信号的外泌体传递至邻近的目标细胞，促进损伤部位修复。

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所有的细胞都可以分泌外泌体，机体的体液内和间质中均含有大量的外泌体。外泌体被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。

个性化和精准医学的检测，通常会使用体液（主要是血液和尿液）的液体活检正迅速受到关注，不但方便且对患者伤害甚微。在液体活检中主要分析循环肿瘤细胞（CTC）、游离DNA（cfDNA）和外泌体。外泌体因稳定性高并易于从尿液或血液中收集，是开展液体活检的最佳候选者。

miRNA在机体内起着调节作用，故被认为有诊断的生物标志物的潜力，外泌体miRNA富集的变化可反映生理病理的改变。肿瘤特异性循环外泌体miRNA已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。据报道，miR-23b-3p，miR-10b-5p和miR-21-5p是非小细胞肺癌（NSCLC）患者有希望的预后生物标志物。同样，外泌体也包含来自宿主细胞的蛋白质，因此也具有潜在的生物标志物来源。除了miRNA、蛋白质外，来自癌症患者的外泌体lncRNA还被定义为新型肿瘤生物标记物。

图4：外泌体内容物作为肿瘤的潜在诊断标志物

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眼下，外泌体似乎已经成为下一个生物医药的黄金赛道。科学家们普遍认为，外泌体具有其独特的生物学特征，可以作为一种药物递送载体。外泌体已经成为基因治疗的潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障（BBB）等。与脂质体制剂相反，外泌体是天然存在的外分泌型膜囊泡，毒性较低，人体耐受性很好。另外，外泌体的归巢能力暗示了它们在药物递送中的潜在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌体优先进入前哨淋巴结，这种归巢能力可以用作药物的靶向递送。

图5. 外泌体可用于药物递送

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外泌体具有诸多优点，在疾病治疗中具有难以忽视的价值。人们对探索肿瘤中免疫失调很感兴趣，其中包括基于外泌体的肿瘤免疫疗法，这有望诞生抗癌疫苗。

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随着技术的进步，外泌体已经越来越被人们熟知，其应用也愈加广泛。外泌体是具有纳米尺寸的细胞囊泡，具有高生物活性，能参与细胞之间的交流，调控炎症水平、促进组织再生。

如今，众多企业正在开发外泌体治疗或诊断方法，针对纯天然和工程化的外泌体产品进行临床试验。一点也毫不奇怪，许多细胞企业也在向外泌体领域拓展。迄今为止，全球约有40多家外泌体治疗和诊断的公司（完整数据索取，请评论处留下您的邮箱）。

基于外泌体治疗的部分企业

目前，国内外相关的研究正如火如荼地进行中。外泌体药物生产工业化（规模、纯度、成本、一致性和标准化）是目前面临的重大挑战。相信未来几年，从事外泌体产品开发的项目或企业将不断增加，最终外泌体产品将走向商业化，造福患者。