免疫细胞中的“清道夫”，巨噬细胞的专业并不简单

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导言 – 细胞吞噬学说的奠基人

提到巨噬细胞，不得不提一个人，彼时的生物学家Ellie Metchnikoff（伊利亚·梅奇尼科夫），他对吞噬作用的描述揭开了先天免疫系统的神秘面纱，正是因为这项工作他与保罗·埃利希一起被授予了1908年的诺贝尔生理学或医学奖。而在100年后，随着分子生物学的发展人们才慢慢的了解了吞噬作用的分子机制，可以说梅奇尼科夫是免疫细胞领域，吞噬学说理论的奠基人了。

在诺贝尔奖的官网[1]可以读到每一位获奖者的生平介绍，梅奇尼科夫尤其令人感慨啊，他一生经历了两任妻子，第一任妻子离去，他吞服大量鸦片自杀，第二任妻子感染伤寒病重，又企图自杀，幸好两次自杀都没有成功。随后他去了西西里岛的一个私人实验室，开始了比较胚胎学的研究，将海星的幼虫作为他的实验对象，发现了“吞噬作用”现象。这一发现对梅奇尼科夫本人也产生了显着影响，它彻底改变了他的人生观，于是他放弃了企图自杀悲观的哲学，决心为他的假设找到进一步的证据，这也给了他个人新的生命。

梅奇尼科夫最早观察到海星幼虫的一些细胞是可移动的，于是他脑洞大开，认为它们可能是细胞防御系统的一部分。随后他开始设计实验，他用橘刺刺穿幼虫，第二天早上发现这些尖刺被这些移动的细胞包围。所以，他推断血液系统动物的炎症会导致白细胞从血管中逸出，他认为这些白细胞可能会吸收并消化侵入身体的细菌。在1883 年在返回敖德萨的路上，梅奇尼科夫拜访了他的同事、维也纳大学动物学教授克劳斯，通过梅奇尼科夫的描述，克劳斯建议使用“吞噬细胞”一词来形容围绕并吞食的移动细胞。梅奇尼科夫后来在其他生物体中观察到吞噬细胞，例如小型淡水甲壳类水蚤，他发现它们攻击真菌孢子。由此，梅奇尼科夫基于他的假设和一些列观察建立了“细胞介导的免疫”的概念，并在1883年发表了相关论文。

更为有意思的是，后来他开始研究人体肠道菌群，并提出了一种理论，即衰老是由于某些细菌的产物使身体中毒导致。为了防止这些微生物体的繁殖，他研制了一种含有能产生大量乳酸的杆菌发酵的牛奶的饮食，看看目前比较流行的肠道菌群研究，仿佛是在对这位免疫先驱的回应呀。

从本质上讲，巨噬细胞可以被描述为在身体组织中发现的大白细胞。在血液中，传统上认为它们以单核细胞的形式存在，一旦它们离开血液循环并迁移到受损组织，就会分化成不同类型，不同的类型很大程度上取决于它们在体内发现的解剖位置。

在肝脏中，它们被称为库普弗细胞，但在脂肪组织中被称为脂肪组织巨噬细胞，在皮肤中称为朗格汉斯细胞，还有小胶质细胞、鼻窦组织细胞、肾小球内系膜细胞、肺泡巨噬细胞等都属于巨噬细胞。

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巨噬细胞长啥样呢？

 

图注：细胞摄取的外来物质或细胞自身的结构成分形成吞噬小泡，吞噬小泡与内体溶酶体融合形成吞噬溶酶体。吞噬溶酶体在完成绝大部分底物水解消化后，由于酶活性减弱甚至丧失，以致一些不能被消化分解的物质残留其中，电镜下可见电子密度较高的不同形状残余物，此时的吞噬溶酶体更名为残余体，也称后溶酶体。[2]

上图是巨噬细胞的电镜照片，可以清晰的看到巨噬细胞的各种结构。而在加州大学的一项研究中，研究人员使用扫描电镜观察了巨噬细胞质膜中颗粒的释放[3]。

 

图注：巨噬细胞的质膜释放颗粒。（A）小鼠腹腔巨噬细胞周围颗粒释放的显微照片（B和C）小鼠腹膜巨噬细胞（B）和 RAW 264.7 细胞（C）的丝状伪足周围的颗粒。（D) 小鼠腹膜巨噬细胞丝状伪足释放粒子的透射电子显微照片。[3]

巨噬细胞是专业的吞噬细胞，高度专业化地去除垂死或死亡的细胞和细胞碎片。

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吞噬作用

吞噬作用在慢性炎症中很重要，因为炎症的早期阶段由中性粒细胞主导，如果中性粒细胞衰老，释放趋化因子，吸引巨噬细胞，然后被巨噬细胞摄取。

当巨噬细胞摄取病原体时，病原体被困在吞噬体中，然后与溶酶体融合。在吞噬溶酶体中，酶和有毒过氧化物消化病原体。然而，一些细菌，如结核分枝杆菌，已经对这些分解方法产生了抵抗力，因此会在肺部留下纤维化病灶。巨噬细胞在最终因自身吞噬分解化合物而死亡之前，可以吞噬100多种细菌。

（视频来源：www.youtube.com[6]）

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适应性免疫

巨噬细胞除了作为清道夫清除体内磨损的细胞和其他碎片外，与树突状细胞一样，它们是最重要的呈递抗原的细胞，在启动免疫反应中起着至关重要的作用。作为分泌细胞，单核细胞和巨噬细胞对免疫反应的调节和炎症的发展至关重要；它们产生多种强大的化学物质（包括酶、补体蛋白和调节因子，如IL-1）。

消化病原体后，巨噬细胞会将病原体的抗原呈递给相应的Th 细胞。呈递是通过将抗原碎片附着在MHC-II上并通过胞吐作用整合到细胞膜中来完成的。最终，抗原呈递导致抗体的产生，这些抗体附着在病原体的抗原上，使巨噬细胞更容易附着在它们的细胞膜和吞噬作用上。同时还能刺激Th1增殖。一旦T细胞识别出异常细胞表面的特定抗原，T细胞就会变成激活的效应细胞。

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免疫调节

巨噬细胞遇到不同的刺激，通过不同的转录程序，导致各种激活状态。经典观点被描述在二分模型。根据该模型，经典(M1)巨噬细胞激活由脂多糖(LPS)诱导，促进促炎反应，而替代(M2)巨噬细胞激活由IL-4、IL-10或IL-13诱导，刺激抗炎反应。M2表型中注意到的轻微表型变化，随后导致了对M2不同亚群的描述，称为M2a、M2b、M2c和M2d，它们是根据用于激活的刺激定义的。最近提出了一种基于广泛基因表达分析的巨噬细胞激活的多维模型来适应不同稳态和病理条件下巨噬细胞中观察到的表型范围。

下图为巨噬细胞功能图[4]（已翻译整理）

巨噬细胞功能异常与多种慢性炎症和自身免疫疾病有关，包括肥胖和2型糖尿病、哮喘、动脉粥样硬化、纤维化、癌症、炎症性肠病、多发性硬化症和类风湿关节炎，提示巨噬细胞可能作为治疗靶点。

比较有意思的是，不久前，上海的研究团队发表了论文，研究了嵌合抗原受体 (CAR) 对人类巨噬细胞进行基因武装（即CAR-M），以重新编程其针对SARS-CoV-2 的吞噬活性，该团队开发了基于S蛋白识别的嵌合抗原受体，并测试了它们诱导SARS-CoV-2病毒粒子吞噬作用的能力。

未来，科研人员将利用巨噬细胞来治疗疾病，都需要对组织内巨噬细胞的发育、表型和功能的差异有更深入的了解。

供稿机构：汉氏联合高等研究院

南开大学博士后工作站

作者：杨思俊博士

巨噬细胞，人类免疫系统的精灵

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