过招肿瘤 上海科学家巧施瞒天过海计，免疫疗法更精准更长效！

来源/东方IC

近年来，免疫疗法的出现为广大癌症患者带来了希望。2018年诺贝尔生理学或医学奖也授予了发现免疫系统“刹车”蛋白的两位科学家。然而，免疫疗法也常常会不受控制地激活人体其他部位的免疫细胞，进而攻击正常组织，产生严重副作用。因此，如何精确控制肿瘤组织内的免疫激活并有效克服免疫耐受是实现肿瘤安全有效免疫治疗的关键。

中国科学院上海药物研究所李亚平课题组创造性设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡，揭示了该纳米递药系统的作用机理，取得了肿瘤特异性干扰素（IFN）诱导并同时克服免疫耐受的重大突破。这一成果于北京时间9月27日在线发表于国际顶级学术期刊《自然·纳米技术》上。

瞒天过海灭肿瘤

肿瘤是机体正常细胞经过突变积累后的产物，能在体内不断增殖和迁移。常规的肿瘤治疗分两类：外科手术——可以切除实体肿瘤，但是通常无法根除肿瘤，对于血液肿瘤也不适用；放疗和化疗——可有效治疗多种肿瘤，但对机体的正常细胞也有较大伤害；而目前，针对肿瘤的免疫治疗正日益成为攻克癌症的希望所在。

癌细胞的“生存之道”可谓狡猾，它们利用多种手段来逃避人体免疫系统对它们的“追杀”。其中一项策略是在癌细胞表面长出一个免疫抑制蛋白（PDL1蛋白）来结合它在T细胞（一种能杀死病变细胞的免疫细胞）上的配对蛋白（PD1蛋白），使T细胞“沉睡”而丧失癌细胞杀伤能力。而免疫疗法可“唤醒”人体免疫应答进而杀死癌细胞。

在这项研究中，李亚平团队使了一招“瞒天过海”。他们将药物ORY-1001包载到PD1高表达的T细胞膜囊中，构建了一种新型免疫调节剂（简称OPEN）。“通俗地讲，就是为纳米药物‘穿上’高表达PD1的T细胞膜‘外衣’，利用它去主动识别癌细胞表面的PDL1并借此进入癌细胞内；随后‘金蝉脱壳’，释放出ORY-1001来上调干扰素分泌，让癌细胞表达更多的MHC-I和PDL1。”李亚平解释。

MHC-I能让癌细胞更多暴露自己，增加被T细胞识别的可能，而PDL1上调会通过与OPEN的PD1主动识别，导致更多的OPEN进入癌细胞内，这样胞内的OPEN与T细胞“里应外合”，不断招募来更多的T细胞和OPEN，形成良性循环，最终干掉肿瘤。

来源/中科院上海药物所

精准狙击不误伤

很多免疫疗法在治疗癌症时，会同时激活人体其他部位的免疫细胞，进而“六亲不认”地攻击正常组织，产生副作用。如何做到只精准狙击，而不“误伤”无辜，也是科学家们重点关注的问题。

李亚平表示，OPEN是伪装成免疫细胞，在体内也就不会“主动攻击”正常组织细胞，而当OPEN遇到癌细胞时，癌细胞会误将其当成免疫细胞，于是伸出PDL1，主动识别并“抓住”它们，这样OPEN就被“吞进”了癌细胞，进而发挥杀伤癌细胞作用，使得免疫调控变得有的放矢。

还有一道难关要攻克：免疫耐受—人体的免疫细胞一旦接收到免疫抑制信号，就会失去战斗力，乖乖“束手就擒”。ORY-1001除了增加MHC-I来招募更多的免疫细胞外，也会让癌细胞表面的PDL1增加。OPEN穿上高表达PD1免疫细胞“外衣”的巧妙之处在于：穿上这种“外衣”的OPEN会通过PD1识别癌细胞伸出的PDL1，阻断PDL1上调产生的副作用。此外，OPEN自己也可以通过PD1/PDL1结合被吞进癌细胞内，进一步发挥免疫调控作用。至此，OPEN成功地利用了自己上调的癌细胞PDL1表达，巧妙地把缺点转化为优点，实现了化“敌”为“友”，充分发挥抗癌作用。

“这一研究工作首次报道纳米递药系统运载表观遗传药物并与免疫疗法相结合，克服免疫耐受，提高了表观遗传调控的特异性和免疫疗法的效果，具有显著的原创性和独特性。”中国科学院院士、国家纳米科学中心主任赵宇亮点评说，“研究将表观遗传药物促进多种免疫检查点表达的副作用巧妙地转化为肿瘤特异性靶点，成功解决了表观遗传药物具有的两面性难题，是采用纳米递药系统提高癌症免疫疗法效果和安全性的一个里程碑式新进展。”

新民晚报记者 郜阳