你的免疫细胞也会“精疲力尽”，回输细胞是解决之道

免疫细胞是保护人体的“健康卫士”，可以清除病原体、衰老及坏死细胞甚至突变的癌细胞。

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T细胞

T细胞，作为免疫细胞家族的主力战将，有时也会“精疲力尽”，如何有效缓解细胞衰竭，让T细胞满血复活，为人体持续效力，成为科学家们探索的重要方向。

近日，一项发表于《PNAS》（美国国家科学院院报）上的研究报告找到了解决之道！

报告指出：通过回输新鲜的免疫细胞可以逆转T细胞衰竭状态，甚至可以治疗慢性病毒感染！为免疫细胞治疗感染性疾病、癌症开创了新天地。

△ 在慢性病毒感染期间，

抗原特异性CD4 T细胞帮助挽救衰竭的CD8 T细胞

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T细胞为什么会衰竭？

T细胞作为免疫细胞的主力军，在人体发生感染时会被激活，大量的T细胞集结起来对抗感染病原，直至病原完全被消灭。

当人体处于急性感染时，一旦抗原被清除或炎症消退，效应T细胞就会分化为记忆性T细胞继续巡逻在体内，并在继发感染后产生强烈的记忆反应，保持持续有效的战斗力，而无需抗原刺激维持。

但当人体处于慢性感染时，抗原和炎症持续存在，T细胞不断受到刺激，处于被激活的兴奋状态，长期如此，T细胞呈一定的规律失去效应功能并最终变成耗竭型。如果感染严重或持续时间过长，T细胞甚至会丢失。

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细胞回输可有效缓解衰竭状况

在T细胞中，分为两种细胞，CD4 T细胞为辅助性细胞，CD8 T细胞为主要杀敌细胞。

研究人员通过分析慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠实验发现，在长期的病毒感染下，会导致CD4 T细胞的衰竭，而CD4 T细胞的衰竭又直接导致了CD8 T细胞的大量衰竭。

△ CD4 T细胞在慢性感染小鼠中缓慢收缩

这也是降低T细胞杀敌功能的主要原因，这两种细胞有着相辅相成的作用，而CD4 T细胞在调节慢性病毒感染时CD8 T细胞的反应中起着关键作用。

当研究人员将来自未受到LCMV慢性感染的CD4 T细胞重新回输到LCMV慢性感染的小鼠体内，奇迹发生了！

原本衰竭的CD8 T重新恢复了活力！LCMV慢性感染小鼠体内的CD8 T细胞恢复增殖和细胞因子的产生，降低病毒负担并发挥功效。

△ CD4 T细胞的回输

有助于增强LCMV特异性CD8 T细胞的反应

作为对照组，研究人员同样将未受感染的CD4 T细胞回输到其他未感染的小鼠体内，而并未发生CD8 T细胞的大量增殖反应。

这些结果表明，重新回输免疫细胞，可以改善因慢性炎症消耗掉的免疫细胞，让机体恢复战斗病原体的功能。

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联合PD-1，疗效更加显著

虽然回输的CD4 T细胞能够增强衰竭CD8 T细胞的功能，但这些CD4 T细胞表达了高水平的程序性细胞死亡(PD)-1抑制受体。为了进一步增强CD4 T细胞功效，研究人员开始尝试一种新的方法。

通过回输CD4 T细胞并联合PD-1治疗，产生了令人不可思议的结论：慢性感染小鼠的病毒滴度比未接受联合治疗的小鼠降低了10倍！甚至在某些小鼠体内，基本检测不到病毒的存在！

△ PD-1阻断改善LCMV特异性CD4 T细胞的功能

研究人员通过阻断PD-1通路增加了回输的LCMV CD4 T细胞产生效应细胞因子的能力，改善了对衰竭CD8T细胞的拯救，并导致病毒的显著降低。

这些结果表明，CD4 T细胞免疫治疗单独或联合阻断抑制性受体可能是治疗慢性感染和癌症中CD8 T细胞功能障碍的一种有希望的方法。

△ PD-1阻断补充CD4 T细胞治疗，

增强衰竭CD8 T细胞功能，进一步降低病毒载量

因此，PD-1/PD-L1通路等抑制信号的短期阻断补充了CD4 T细胞的转移，改善了CD8 T细胞的反应，并在慢性LCMV感染期间显著增强了病毒的控制。

在这个缺乏CD4 T细胞帮助的非常严格的慢性LCMV感染模型中，这种显著的病毒减少以前从未没有报道过。这些结果将为进一步支持使用联合治疗来解决慢性感染甚至癌症带来了新方向。

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NK细胞

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NK细胞回输联合靶向药

有效率29%

大多数时候，能识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单抗，进入病人身体内以后，就会跑去找到那些表达该蛋白质的癌细胞（精确制导）。

单抗找到癌细胞以后，大多数时候一方面可以直接杀伤癌细胞，另一方面会把癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞、T细胞的身边，然后告诉这些抗癌斗士，“犯人我已经给你带来了，接下来你们接手把它们干掉吧”——这就是所谓的ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。

因此，如果让单抗类的靶向药和NK细胞回输联合在一起，或许可以发挥更好的作用。单抗负责找到癌细胞，并把癌细胞拖到NK细胞身边，NK细胞负责把癌细胞吞噬掉。

正是基于这样的设想，2018年美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的Shakeel Modak教授开展了一项临床试验，尝试利用抗神经母细胞瘤的单抗m3F8，配合NK细胞回输治疗化疗难治性的晚期神经母细胞瘤患者。

一共入组了35名患者，都是化疗治疗无效、复发进展的难治性患者。（其中包括13名之前已经尝试过m3F8单药治疗，但是依然无效的患者）

接受联合治疗后：贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出，不过都还可以处理。

治疗的疗效方面：5名患者肿瘤完全消失、5名患者肿瘤明显缩小，抗癌的客观有效率为29%。

下图是一名治疗前多发骨转移，治疗后肿瘤完全消失的幸运儿的影像学片子：

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NK细胞回输联合K药

大幅提高K药疗效

既然NK细胞配合单抗可以发挥更好的疗效，就有医学家尝试NK细胞和PD-1抗体进行联合治疗。

近日，肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗，结果显示：

那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；

那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；

那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。

有效率方面，接受过NK细胞回输的患者，有效率为36.4%；单药K药的患者，有效率为18.5%。而控制率方面，两组相差不大。