CIK细胞疗法

认识CIK细胞

CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb, IL-2, IFN-γ, IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。

在这群细胞中，CD3+CD56+细胞被证明是CIK细胞群中的主要效应细胞，这群细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特性，在临床上具有强大的广谱抗瘤活性。

该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“ 点射 ”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。

CIK细胞特点

1.增殖能力强，主要效应细胞CD3+CD56+ 可增殖1000倍，且细胞活性也大大增强；

2.杀伤活力强，远优于传统的LAK细胞和细胞因子γ干扰素、白细胞介素2等；

3.杀瘤谱广，不受MHC限制，具有广谱杀肿瘤和病毒的作用，对多重耐药肿瘤细胞仍敏感，杀瘤活性不受环孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂的影响，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。

4.毒副作用小，无严重不良反应。不过长度超过30bp的dsRNA会由于干扰素α应答引发非特异性基因抑制。

杀伤原理

CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：

①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。

②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。

③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL(Ⅱ型跨膜糖蛋白)通过与肿瘤细胞膜表达的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)结合，诱导肿瘤细胞凋亡。

CIK细胞和NK细胞的区别

CIK细胞和NK细胞都是免疫细胞，都可通过自体血液提取，用于肿瘤的治疗。很多人不太清楚两者的区别。

首先从含义上，CIK细胞是20世纪90年代首次发现的一种异质细胞群，具有非主要组织相容性复合体（MHC）限制性的肿瘤杀伤活性。需要DC（树突状细胞）进行抗原呈递之后才能活化，发挥杀伤作用，依赖抗体，属于特异性免疫细胞（获得性免疫细胞）。

NK细胞是天然免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞，由于其杀伤作用是自发的，无需有抗体存在或预先加以致敏，因此将其命名为自然杀伤细胞。它通过其细胞毒活性和产生淋巴因子，在机体抗感染、抗肿瘤、免疫调节和造血调控等方面发挥重要的免疫功能。杀灭活性不受MHC的限制，也不依赖于抗体，它属于非特异性免疫细胞（先天免疫细胞）。其次两者的作用机制也不同，CIK细胞作用机制前面已经说过。

NK细胞作用机制:

① 贯穿穿孔素-颗粒剂系统;

② 细胞凋亡的诱导由TNF配体家族完成;

③ 活化的NK细胞通过IFN-γ的活性，分泌多种细胞因子。

最后，CIK细胞和NK细胞在培养过程中，也有明显不同。

CIK细胞的培养：CIK细胞为一群特异型性细胞，从激活诱导到后期扩增非常容易，一般按照流程操作，都会达到理想的效果，样本差异不大。在培养过程中，CIK细胞从前期就开始抱团生长，生长速率较快，5天就开始爆发式生长，后期增殖能力较强，最大可扩增200倍左右。

NK细胞培养：样本差异化较大，前期激活程序复杂，细胞扩增倍数有限。在培养过程中，NK细胞前期贴壁及抱团生长，前期生长速率较慢，后期增殖能力提高，但细胞扩增倍数有限，最大扩增倍数100倍左右。

CIK细胞回输过程

CIK细胞的培养从激活诱导到后期扩增的工艺流程非常成熟，细胞倍增数也大，容易达到理想的培养效果，且样本差异不大。
在培养过程中，CIK细胞从前期就开始抱团生长，生长速率较快，5天开始爆发式生长，后期增殖能力较强。夏教授团队的细胞制备技术成熟，处在业内领先水平。单次制备增强型CIK细胞，在14天左右扩增到100亿以上，远超当前的标准量。

增强型CIK细胞回输：在通过常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低后，回输增强型CIK细胞给患者（两周一次，至少4次），可有效杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移。

适应症

CIK细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对任何一种肿瘤均有杀伤作用。

临床证明，CIK 细胞免疫治疗能克服传统治疗方式手术、放疗和化疗的不彻底、易转移以及副作用大等弊端。在体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用，有效延长患者的生存期，提高生活质量。

01.CIK细胞治疗可作为实体肿瘤和血液肿瘤综合治疗的手段之一；

02.CIK细胞治疗与常规治疗（手术、化疗、放疗和分子靶向治疗）有机结合能起到增效的作用；

03.CIK细胞治疗可作为实体肿瘤和血液肿瘤常规治疗（手术、化疗和放疗）后的巩固治疗；

04.CIK细胞治疗可作为一些高危癌前病变向肿瘤转化的预防治疗；

05.CIK细胞调节机体的免疫功能，提高机体的免疫力。

CIK细胞治疗癌症的临床研究

截至2020年上半年，美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项，其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、 肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤等实体瘤和血液瘤。CIK细胞具备广谱抗瘤活性，在细胞免疫治疗中大放异彩！