NK细胞治疗的前沿：免疫王炸组合，NK细胞联合PD-1治疗-干细胞&免疫细胞&外泌体&再生医学领域垂直媒体细胞世界

导读

近几年，针对免疫逃逸的多种肺癌免疫疗法研发进展迅速，其中免疫检查点抑制剂无疑是最成功的免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。目前全球获批上市的9款PD-1/L1，将晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%，翻了整整6倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法也逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。

但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。

我们知道，正常情况下T细胞的“刹车”机制是为了防止他们攻击自身组织，但是癌细胞会通过激活“刹车”机制躲避T细胞的攻击。PD -1这类药物可以切断“刹车”机制，“唤醒”免疫系统，对癌细胞发起攻击。但是，由于大部分患者体内的T细胞处于休眠状态，PD -1也无法将其完全“唤醒”，导致癌细胞随意的生长扩散。

科学家们发现不管是什么类型的免疫治疗，最终发挥抗癌作用的还是病人身体内的抗癌斗士：各种各样的免疫细胞——抗癌的免疫细胞中，最重要的主要是如下几大类：T细胞、B细胞、NK细胞以及巨噬细胞。

T细胞是抗癌能力最强的一类免疫细胞，PD-1抗体、PD-L1抗体就是主要通过激活T细胞的功能来抗癌。

B细胞主要是通过产生抗体来抗癌，正是由于有B细胞的存在，人类才得以生产出各种各样的单抗，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等各种抗癌药归根结底都是B细胞生产出来的，人类只是模仿、学习和改良了一下生产工艺而已。

NK细胞和巨噬细胞，主要是直接把癌细胞吞噬掉来抗癌，当然这些细胞的吞噬能力和鉴别到底哪些细胞是癌细胞、哪些细胞不是癌细胞的能力，相对而言是偏弱的。

因此，一直以来，肿瘤免疫学家关注的重点都是T细胞和B细胞，千方百计生产药品来激活T细胞，或者学习B细胞研发抗体，或者直接利用基因的手段改造T细胞（也就是CAR-T）……

不过，也有我们科学家另辟蹊径，在NK细胞上动心思的，比如用志愿者捐赠的NK细胞来抗癌，有的科学家尝试利用基因技术改造升级NK细胞的抗癌活性（也就是CAR-NK）。

今天，就给大家介绍一些成功经验，开拓抗癌思路。

初识杀癌效果最强的NK细胞

首先了解一下我们体内的免疫战斗，这和电影中演绎的抗敌战争如出一辙，像一场接力赛一样，需要三支大军明确分工，制定缜密的作战计划，协同作战，一举歼灭敌人。

而在与癌细胞较量这场战争中，首当其冲的是自然杀伤（NK）细胞，它是第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞，同时分泌秘密武器趋化因子，募集树突细胞（CD103 +DC）。然后，活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

NK细胞全名自然杀伤细胞（ Natural Killer cell， NK），在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）等。

NK细胞在体内游走一周，只需要6分钟。一天24小时，NK细胞可以循环240圈。NK细胞一旦发现癌细胞、细菌、病毒的踪迹，即可在5分钟内将癌细胞、细菌、病毒歼灭，高效密集的保卫我们的身体不受侵害。

它有三大的特点：

①.它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

②.具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

③.情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

因此，杀癌效果强大。但是人体内NK细胞数量较少，在外周血中约占淋巴细胞总数的15%，在脾内约有3%~4%，也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜，但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。

在这项研究中，具有激活状态和细胞毒性状态的人类高活性NK（HANK）细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞后，患者的NK细胞数量显著增加，但仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量未显示任何显著影响，这表明患者中的NK细胞的增加是由供体来源的NK细胞引起的。而研究者们发现，将派姆单抗与同种异体NK细胞疗法联合使用可显著增强免疫功能，特别是细胞免疫。

此外，公认的循环肿瘤细胞（CTC）减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。

NK细胞免疫疗法使用从患者血液中提取的高纯度NK细胞，扩增并激活后回输患者体内。目的是改善免疫系统功能，消除受感染或异常细胞，防止疾病复发。